导言
滤泡性淋巴瘤（FL）是淋巴瘤亚型中第二大肿瘤，发病率在上升，尤其是在西方国家。从生物学视点讲，肿瘤细胞是与正常生发中心B细胞相对应的恶性细胞。FL细胞同一群异质性细胞（包含巨噬细胞、滤泡树突状细胞、成纤维细胞及T淋巴细胞）构成疾病特定微环境，使肿瘤细胞和杂乱网络的活性细胞之间有动态、双向反响的反响进程。
依据中心细胞和中心母细胞的相对份额，FL分为1-3级，3级进而分为3A级和3B级，1级至3A级有一起的安排学和分子学特征及慵懒临床特色，3B级安排学类似于充满性大B细胞淋巴瘤，有不同的分子学特色，临床上更具侵袭性。
FL的遗传符号是t(14;18)(q32;q21)异位，导致bcl2蛋白继续过量表达，损害了正常生发中心凋亡功用。简直一切的FL都存在基因改动，如添加、缺失及骤变，累及基因有MLL2、 EPHA7、TNFRSF14、 BCL6、CREBBP和 EZH2等。
可是，在这些基因改动根底上B细胞成长、摆放次序、与t（14；18）联络以及对FL致病机理的影响仍不清晰。Weigert和Weinstock最近提出了FL的分子发作模型，指出淋巴瘤构成进程中分级结构内恶性转化的开端过程有几种不同或许。
临床上，FL通常是慵懒，除了病况开展，大都患者没有临床症状。现实上，绝大部分患者是在III期和IV期的开展期确诊。虽然FL仍不能治好，但近年仍有严重行进，尤其是医治方面对单抗及利妥昔单抗的研讨运用以及其与传统化疗办法的结合。而且，确诊手法也在改进，包含分子符号、免疫表型和PET成像。
FLs局期限I期和II期的医治
约有15%-25%FL患者在I期和II期确诊。由于FL对放射医治高度灵敏且有治好的或许，国内外攻略共同引荐对此类患者进行放射医治。
在曩昔一系列研讨中，通过对累及野或扩大规模放射医治，可以取得长时刻无病生计，且或许治好。但这些研讨是在利妥昔单抗年代之前展开的，大部分是回忆性研讨且没有与其它疗法做比照。而且虽然近期有研讨主张放射剂量为24Gy，放射计量及规模仍没有清晰规则。因而，对把放射医治作为局期限FL标准医治仍缺少坚实的科学根底。
国家淋巴瘤关心中心的近期研讨发现少量人遵从上述标准医治。471名患者中不到1/3的I期患者承受了独自放射医治，剩下患者或许调查随诊，或许单用利妥昔单抗，或许利妥昔单抗＋化疗±放射医治。而且，只要206例患者通过骨髓活检进行了全期。
虽然这项研讨没有对前期FL不同医治计划进行对照剖析，而且医治计划挑选没有依据预先规划的归入标准，但仍可看出在大大都病例并不把放射医治作为标准医治。在荷兰关于恶性淋巴瘤患者辅导中也可得出类似定论。
对前期FL患者放疗持不断定情绪的原因或许是调查和等候的效果不利于放射医治。而且问题是，临床界说I期和II期是否能代表约束性疾病，或许，FL即使没有广泛临床体现，它本身也许是一种播散性疾病。
另一方面，淋巴瘤关心中心研讨发现，与分期全面患者比较，确诊时通过全面分期的患者预后更好。很显着的是，所选不同的医治计划都取得了相对令人满意的效果。
通过这些数据能得到什么定论，咱们怎么把这些研讨运用于前期FL患者？
首要，咱们有必要供认，对前期FL患者而言并没有广泛认可的科学有用标准医治办法。其次，需求着重的是，在做医治决议计划之前，在确诊时要全面分期以进一步清晰病况程度。
这样，对氟脱氧葡萄糖PET的效果需求做更细化界说。第三，急需比较不同的医治计划效果，如利妥昔单抗继之放射医治或单用利妥昔单抗，现在现已有关于不同医治计划比照的前瞻性随机研讨。第四，需求研讨新的符号以区别需求当即医治患者和因疾病处于慵懒状况而只需调查的患者。
因而，前期FL患者更倾向于参加前瞻性临床研讨。对临床实验之外患者，需求考虑患者年纪、一般状况、疾病状况（如有无B症状或巨大肿块或其他风险要素如LDH或β2-微球蛋白升高）然后拟定个体化决议计划。
依据这些点评，关于年轻化患者或许从医学视点上有长时刻生计或许患者，可以选用利妥昔单抗联合放射医治，或许利妥昔单抗联合化疗继之放射医治计划。而对年纪偏大或从医学视点考虑不适合的患者，可以单用利妥昔单抗或乃至只需调查和等候计划。
FL开展期III期和IV期医治
1、没有症状的低肿瘤负荷患者
由于FL慵懒特征及缺少可以延伸寿数乃至更有用的医治办法，对呈现疾病相关症状之前的无症状低肿瘤负荷患者，从90年代其就采纳不予医治办法。一些前瞻性随机研讨发现，运用系统性细胞按捺剂能安全推迟病况开展到需求医治状况，而且不会对患者预后发生负面影响，然后确立了“调查和等候”计划。
可是，就局限性I期和II期放射医治计划而言，这些研讨效果发生于利妥昔单抗年代之前，需求在更新的医治办法的根底上进行从头点评。现在有研讨，对低肿瘤负荷患者单用利妥昔单抗后剖析其长时刻无事情生计的效果。
近期，Ardershna等报告了前瞻性随机研讨的开端效果。他们比照了三种不同的计划：调查和等候、单用利妥昔单抗4周、运用利妥昔单抗4周后继续2年的利妥昔单抗保持医治。
鉴于单用利妥昔单抗4周的计划很早就中止，通过其和调查等候计划比照研讨发现，前期运用利妥昔单抗能显着地延伸疾病开展到需求化疗或放射医治的时刻。在利妥昔单抗医治组没有发作相关的副反响。
可是，随访期仍相对时刻短，有关整体生计的数据在几年之后才干取得。研讨中还有一处失衡，一部分测量到第一次医治的时刻而另一部分测量到第2次医治的时刻，更倾向于后者。
由于在之后的病况开展中需求运用免疫化疗计划，所以需求更长时刻的随访以点评前期运用利妥昔单抗是否会影响接下来的免疫化疗的效果。
依据当时的有用数据，问题发生了：咱们是否需求改动调查和等候的计划。关于前期干涉的长时刻效果不明的许多开放性问题中，支撑改动计划的最相关合理的解说是：患者面对着恶性疾病的现实却没有得到医治，就会发生激烈的焦虑感，调查和等候因而简直也可以称为“调查和焦虑”。
可是，Ardeshna等人的近期研讨剖析得出，有激烈焦虑感的患者份额很低，绝大部分进入调查和等候组的患者是习惯这种办法的。
别的，还有几个其它问题。当Ardeshna对调查和等候组的患者进行更详细的剖析时，有46%的患者在接下来的3年内不承受医治。这是否意味着简直一半的被随机分到干涉组的患者进行了过早医治或过度医治？推迟细胞按捺医治的开端的收益是否能与2年的保持医治持衡？是否有必要运用利妥昔单抗2年的时刻来取得这种有利的效果？
RESORT研讨的效果标明，短期的利妥昔单抗有类似的效果。东部协作肿瘤安排的研讨中，患者先用4周的利妥昔单抗，随后，一组患者继续利妥昔单抗保持医治直到病况开展，另一组患者不再进行医治，直到再次呈现淋巴瘤症状时再承受医治。
通过中位数为4年的随访期，到医治失利的时刻别离为3.9年和3.6年。第一组中5%的患者随后需求化疗，而第二组中68%的患者需求化疗。可是第一组患者承受了15.8的利妥昔单抗运用量，第二组只用了4.5。
F2研讨数据得出承受当即医治的低肿瘤负荷的患者的有害要素没有得到操控，进一步支撑了保持调查和等候计划不变的观念。
因而，当时对无症状低肿瘤负荷的患者而言，调查和等候应该是优先挑选。有一种观念支撑进一步支撑该办法，即随诊对该病的生物学研讨的开展，很有或许会呈现区别患者是处于快速开展期仍是更倾向慵懒状况。别的，将会很快呈现新的和更具特异性的抗淋巴瘤医治办法，很有或许大幅度得改动当时医治现状。
2、有症状或高肿瘤负荷的患者——一线医治
对高肿瘤负荷、有/无症状的需求医治的患者，利妥昔单抗联合化疗（R-化疗）应经成为一线医治计划。四个严重的前瞻性随机研讨效果一向标明，与单用化疗比较，R-化疗计划能显着进步反响率，改进无开展生计，尤其是整体生计。在这些不同的化疗计划中，是否有哪种化疗计划优于其他化疗计划仍不知道。
PRIMA研讨和意大利FIL组的一个前瞻性随机实验标明，与R-CHOP或R-FM比较，R-CVP的反响率更低，而R-FM比R-CHOP毒性更大。近期，Rummel等人进行了R-CHOP和R-苯达莫司汀的前瞻性随机对照研讨，效果标明后者有更高的反响率、更长的无开展生计期和更低的毒性，可是整体生计期无差异。
与之相对，一个随后展开的开放性随机实验比照了R-苯达莫司汀、R-CHOP和R-CVP，发现三组的反响率及开展到开展期的时刻无差异，而且R-苯达莫司汀医治后有更多副反响。R-苯达莫司汀不差于R-CHOP或R-CVP，因而可以参加到当时有用医治计划中，走位开展期FL患者的初始医治。
伴随着先进的R-化疗计划，整体反响率大于90%，完全缓解率可达20-60%，中位无开展生计期超越4-5年。因而，利妥昔单抗参加开展期FL的一线医治计划是FL医治的严重行进。（图1）
图1 FL医治办法的要害性开展
3、有症状或高肿瘤负荷的患者-缓解医治
虽然初始抗淋巴瘤医医治效可观，数年后，大部分处于开展期的FL患者病况依然会有开展。曾采纳几种尝试以延伸病况开展到开展期的时刻，包含放射-免疫稳固医治、乃至自体干细胞移植或延伸利妥昔单抗保持医治时刻。
由于FL放射医治的高灵敏度及可以引导放射活性示踪物特异性针对淋巴瘤细胞的或许性，放射-免疫医治是第一次缓解后稳固医治计划中的抢手挑选。
现实上，几项II期实验效果数据标明会有杰出效果。Morschauser等人进行了随机III期临床实验，当患者经初始医治达完全缓解或部分缓解后，将其分为90钇-替伊莫单抗组和调查组，经比照研讨发现放射-免疫医治计划显着有更长时刻的无开展生计期。可是，初始医治中只要少量患者承受了利妥昔单抗，约束了该研讨效果的含义。
最近Press等人进行的一项研讨把未通过医治的FL患者随机分为R-CHOP和CHOP继之131碘-托西莫单抗两组进行初始医治，通过中位4.9年的随访期，两组在无开展生计和总生计方面没有差异，R-CHOP的两年无开展生计率最高估计值是76%，而CHOP-RIT是80%。
虽然需求更长时刻的随访来点评该研讨中不同医治计划的长时刻效果，可是，放射-免疫疗法是否而且怎么进一步改进开展期FL患者的预后仍没有答案。因而，放射-免疫疗法现在仍处于研讨阶段。
FL的放射医治高度灵敏性至少部分程度上成为了争议，即开展期FL缓解后进行稳固医治时在自体干细胞移植（ASCT）之前对骨髓按捺（放射）-化疗计划的运用存在不合。在4例已见刊的严重随机实验中，3例研讨标明其显着改进了无开展生计，可是4例都没有延伸整体生计。
虽然有或许ASCT作为稳固医治治好了部分患者，但因当时R-化疗办法有更低的毒性而且更简略可行，ASCT没有作为开展期FL的一线医治计划。可是，ASCT可作为复发时的医治挑选，能取得更长时刻的缓解。
是否运用或许何时即在第一次复发或许第二、三次复发时运用ASCT，并没有规则，需求依据患者的年纪、一般状况、类型、前次医治强度、当时的淋巴瘤体现（包含风险要素如巨大肿块、结外累及、乳酸脱氢酶和β-2-微球蛋白水平的升高）。
继几例前瞻性随机研讨标明对未医治和复发FL患者用利妥昔单抗保持医治有杰出效果之后，the PRIMA Study把利妥昔单抗保持医治作为继患者经初始医治R-CHOP、R-CVP或R-FCM达初次缓解之后的新的一线稳固医治标准。
中位随访时刻抵达73个月，新近更新的数据标明利妥昔单抗保持医治能十分显着地延伸无开展生计，其6年无开展生计率为59.2%，而不保持医治的为42.7%（P＜0.0001）。R-保持医治的效果可见于各年纪段及滤泡性淋巴瘤世界预后方针（FLIPI）的各风险分组，而且2年保持医治中止后完全缓解率得以进步。
虽然现在没有利妥昔单抗保持医治对总生计率的影响的有用数据，初始R-化疗缓解后2年的利妥昔单抗保持医治现已被广泛认可作为开展期FL的一线医治计划（图2）。
图2 当时高肿瘤负荷FL的医治战略包含初始化学医治以取得完全或部分缓解，继之2年的利妥昔单抗保持医治
可是，保持医治添加了花费和毒性。而且，更大的问题仍存在或着乃至新发生：继续保持医治是否真有必要？或许正如the RESORT Study所引荐的，当病况开展时再次医治相同有用且更经济？2年的利妥昔单抗保持医治是否合理，时刻是否过短或过长？通过保持医治究竟取得了什么—淋巴瘤得以操控仍是乃至完全铲除？
保持医治是否可依据医治前风险要素的点评如FLIPI或初始R-化疗的缓解质量进行调整？保持医治是否可依据缓解后的细小残留疾病（MRD）进行调整？是否正如Vitolo等人所提出的，利妥昔单抗保持医治的有用性跟不同的化疗计划有关？许多问题需求在接下来的研讨得以处理。
FL医治的未来视角——新式制剂
上文提及的最佳化疗计划结合利妥昔单抗医治的评论将极有或许很快被和正在研制中的新式制剂更相关的问题所替代，即这些制剂应参加一线医治计划，而且它们应怎么联合运用。
1、新式CD20单抗
FL中CD20仍是抢手靶点，现已有针对该抗原的2代和3代单克隆抗体研讨成功。其中之一是奥法木单抗，单药运用对复发FL有高度活性，但对利妥昔单抗难治患者不能发生高反响率。另一药物obinutuzumab (GA101)，其单药运用或联合化疗运用，对复发FL及利妥昔单抗难治性FL都有用果。近期，世界GALLIUM研讨组将其或利妥昔单抗联合化疗计划做随机对照研讨。
2、其它B系抗原直接抗体
虽然针对CD22和CD23的抗体如依帕珠单抗或鲁西单抗单药运用效果欠安，依帕珠单抗联合利妥昔单抗在复发患者或一线医治中都有可观的反响率。当inotuzumab联合奥佐米星或利妥昔单抗时也有类似的反响。CD80抗体 galiximab 联合利妥昔单抗医治未经医治的FL也有用果。
将来更抢手的是针对CD19和CD3的具两层特异性的T细胞参加的抗体blinatumomab的运用。虽然现在blinatumomab首要用于B前体急性淋巴母细胞白血病，可是也在B细胞淋巴瘤的相关研讨中取得开端有希望的效果，虽然调查到了显着的神经毒性脑病。
3、针对肿瘤发作途径的药物
恶性淋巴瘤发病机理中的要害途径包含PI3K/Akt/mTOR以及B细胞受体通路。mTOR按捺剂如替西罗莫司和依维莫司对套细胞淋巴瘤和FL有单剂高活性，现在将其与不同的化疗计划联合进行研讨。针对PI3K的药物如idelalisib单药医治难治性FL有单剂高活性，亦有用果。近期最令人重视的是有关阻断B细胞受体信号通路的药物如fostamatinib或Brutons酪氨酸激酶按捺剂如依鲁替尼。
4、Bcl 2按捺剂
bcl 2宗族蛋白的搅扰制剂也有令人重视的效果。关于ABT-263（navitoclax）的I期开端研讨有必定反响率，可是该研讨是血小板削减症相关的。BH3类似物ABT-199（GDC-0199）有更强的效能及毒性，现在正在活跃研讨中。
5、免疫调理药物
医治FL的最具希望的新式药物之一是雷那度胺。其效果机制未完全清晰，或许能调理淋巴瘤微环境和发生更强的抗淋巴瘤免疫反响。当发现雷那度胺的单药活性时，尤其是在对现前医治耐药的患者中，有研讨则运用雷那度胺联合利妥昔单抗，在一线医治中取得高反响率。近期，一项世界化的随机III期实验（RELEVANCE）将雷那度胺联合利妥昔单抗（称之为R2)与传统的R-化疗计划比照，两组在缓解后别离继续保持医治。
总归，医治FL的很多有希望的新式制剂现在正在探究中。依据现在的有用数据，可以希望将来FL患者的预后会有进一步改进。
医治FL的未来视角——对当时有用医治办法更好的使用
与其等候新式制剂的探究，不如对当时有用的医治办法进行更好的运用。比方，依据预后要素和不同反响参数对其进行调整。
FLIPI首要依据年纪和临床特征（包含LDH水平）将患者分为三组首要的预后亚群，期十年生计率别离为71%、51%和36%。虽然FLIPI拟定于利妥昔单抗年代之前，它对以利妥昔单抗为根底的医治计划仍具参阅效果。
FLIPI和随后修正的FLIPI2对患者进行临床分层及对不同预后分组的患者进行效果点评有运用价值。可是，由于每组患者预后有显着的差异，FLIPI不能用以调整个体化医治决议计划。
先进的生物学及包含基因测序的基因技能使得对FL不同生物学亚群的发病机理有更深化的研讨。特定的基因特征或微环境的组成和临床预后的确有联络。可是数据定论不共同，所以现在不能作为医治攻略。
与之相反，通过PET对医治反响进行前期点评的效果好像和患者的预后密切相关。在亨廷顿疾病及充满大B细胞淋巴瘤中，现已清晰PET效果和预后的相关性，可是在FL中仍不断定。
可是，近期有几项研讨报导FL开展期R-化疗后的PET成像和无开展生计乃至总生计率有显着相关性。这些研讨别离从正反两方面证明了PET优于对悉数或部分反响的传统界说，因而，2007年修订的恶性淋巴瘤反响标准将PET归入到点评反响效果的惯例手法。
t（14；18）易位导致BLC2-IGH基因重排，通过分子技能运用PCR对其进行定型及定量检测，就能点评医治反响，然后使对医治进行个体化调整成为或许。通过PCR检测MRD能有用地猜测细胞削减性医治成功后反响继续时刻，并有利于对ASCT后MRD的继续表达进行抢占先机的医治。
因而，检测MRD，依据个体化的MRD对当时有用医治办法进行调整，可以取得最佳医治。比方，这意味着当MRD阴性时中止利妥昔单抗保持医治，MRD复现时从头开端医治。
通过PET点评医治反响及分子检测MRD，能依据个体化疾病状况对当时有用医治办法进行调整，然后进一步改进对FL患者的办理。
定论
通过数十年的阻滞，直到90年代，FL的医治远景有了很大改观。 FL医治中利妥昔单抗的运用显着改进了长时刻预后并改动了从前的医治标准，如局期限选用放射医治或调查的办法，或无症状低肿瘤负荷患者选用调查和等候的办法。因而，咱们应战，需从头点评医治辅导，及更好的运用当时进入临床I期和II期实验的很多新式制剂。
这些开展使在不久的将来能都对FL患者进行更好的办理。当时，咱们也面对应战，需求从头界说医治方针。咱们的方针是完全治好FL？仍是使FL成为可操控的缓慢疾病，当有复发倾向时可以竭尽或许少的医治办法再次医治，虽未铲除疾病但能取得抱负的正常日子期限？
鉴于大部分患者年纪偏大，后者或许更适宜。因而，医治FL仍是行进的靶点及根底研讨者和临床医生的应战。
