胰高血糖素瘤归纳征（glueagonoma syndrome，GS）是由排泄胰高血糖素的胰岛 α 细胞肿瘤引起的一种稀有的皮肤副肿瘤性归纳征，以重复发作坏死松解性游走性红斑（necrolytic migratory erythema, NME）、口角炎、糖尿病、贫血和体重减轻为特征。
NME 是胰高血糖素瘤最特征性的临床体现，是大多数病例的首要确诊根据。来自美国的 Starling Tolliver 等人报导了一例伴有胰高血糖素瘤病史的 NME，并刊文于 Int J Dermatol。
病例介绍
患者，女，49 岁，碧眼儿。一年前确诊为胰腺神经内排泄肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，PNET），最近的病理确诊证明肿瘤经肝脏搬运，呈现充满痛苦性皮疹已 1 月余。
皮疹始于左足底的红斑溃烂伴痛苦，后逐步分散为全身的瘙痒痛苦性丘疹，以颈部、手臂、腹部、肋部和足部的褶皱处为甚。
在此期间，患者呈现了细微的厌恶及吐逆。为防止加剧肝脏搬运担负，现在暂停运用奥曲肽及依维莫司。
患者在 3 年前也曾呈现过类似皮疹，其时皮疹呈全身性播散，被其主诊医师确诊为银屑病。在确诊为 PNET 之后，患者每月行一次奥曲肽打针医治，并定时行胸及全腹部 CT 以评价病况。患者曾由于稳妥问题延误了依维莫司的医治而呈现皮疹复发。
专科检查
皮损多累及皮肤褶皱处，在其周围可见许多疣状丘疹，全身可见充满的水肿性环形红斑及溃疡，部分散在的丘疹及水疱，以乳房下、腋窝、肘窝、颈部、眼窝和足部为甚（图 1 和图 2）。在内眦周围可见红斑和轻度结痂。
图 1 左上臂内侧及左乳外侧可见红斑溃烂
周围散在疣状丘疹
图 2 左腹部褶皱处可见红斑及成片溃烂面
实验室检查
多项激素水平升高，包含：胰多肽 1037ng/L、神经降压素 402pg/ml、降钙素 242ng/L、胰抑素 340ng/L、葡萄糖 176 g/mol。VIP、胃泌素开释肽、P 物质、胃泌素等都在正常范围内。
左臂部红斑处安排病理体现为银屑病样改动及嗜酸性粒细胞增多性皮炎。直接免疫荧光未见免疫球蛋白或补体堆积。
归纳上述体现确诊为坏死松解性游走性红斑。患者持续运用奥曲肽进行医治，羟考酮操控痛苦及部分对症。
评论
胰高血糖素瘤归纳征稀有，全球预估发病率约 1/20000000。近期有报导显现，在 1310 例胰腺性神经内排泄肿瘤患者中，胰高血糖素瘤发作率为 2%；另一项含 340 例患者的研讨中，胰高血糖素瘤发作率则为 7%。胰高血糖素瘤一般坐落胰体和胰尾，稀有于胰头，大多数为发出病例。
大约有对折患者确诊该病时都已呈现肿瘤搬运，发病顶峰在 40～50 岁间，发病与性别无关。胰高血糖素瘤归纳征的确诊根据临床体现，包含 NME、胰高血糖素升高以及潜在胰腺内排泄胰高血糖素的胰岛细胞肿瘤。其首要判别规范规范和非必须判别规范为：
首要规范
印象学证明有胰腺肿瘤；
胰高血糖素水平升高（1000s）；
坏死松解性游走性红斑；
多发内排泄肿瘤 I 型病史。
非必须规范
新发糖尿病；
锌水平低；
低氨基酸血症；
非特异性体重减轻；
腹泻；
口角炎或唇炎；
不明肺栓子；
贫血（正色素正细胞性）；
神经精神障碍；
嗜铬素 A 或神经元特异性烯醇酶升高。
某些目标有助于确诊和监测胃肠道内排泄肿瘤，包含胰岛素、胃泌素胰高血糖素、VIP、生长抑素和 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）。
其他符号物包含嗜铬粒蛋白质 A（神经内排泄细胞中的糖蛋白）和胰多肽。NME 疾病筛查项目总结于表 1 。
表 1 坏死松解性游走性红斑筛查 [2]
NME 是 GS 最常见的皮肤体现，超越 70% 的患者可有此体现。一般 1 ～ 2 周内，皮损会自发性恶化或缓解，假使延误医治皮损会呈现进一步恶化。尽管该患者的胰高血糖素高达 2106ng/L，但其皮疹可在医治后一周内彻底消失，且其在医治 1 年后胰高血糖素水平可呈现显着下降（361ng/L）。
NME 的临床体现初为水疱、大疱，并发展为鸿沟不规则的斑片或斑块，结痂、溃疡或鳞屑，有时衰退期为湿疹样或银屑病样外观。皮损可泛发发作，也可局限于口周、躯干、腹股沟、臀间区、生殖器区、下肢和手指。皮损优先发作于臀间区和着力点，亦可发作于外伤部位，即所谓的同形反响。
皮损一般体现为瘙痒，痛苦，且易继发感染，易致唇炎、舌炎及掉发。康复后皮损处可见色素冷静。
患者头发掉落显着 [3]
舌炎体现（图片来历北京大学榜首医院 陈喜雪）
还有部分 NME 不兼并 GS，称为假性胰高血糖素瘤归纳征（Pseudoducagonoma syndrome）。
这类患者常兼并如肝硬化、炎症性肠病、非胰腺恶性肿瘤、骨髓增生反常归纳征、缓慢营养不良等，且经过弥补氨基酸、烟酸、锌和必需脂肪酸可缓解皮损。
现在 NME 发病机制尚不清晰，但估测其可能与胰高血糖素升高、氨基酸、锌和游离脂肪酸的缺少有关。有陈述显现 NME 患者弥补四种氨基酸后皮损有显着改进。
由胰高血糖素引起的持续性糖异生和糖原分解可导致表皮蛋白水解及表皮松解坏死。一些依据也标明胰高血糖素自身可致皮肤损害，跟着胰高血糖素水平趋向正常，皮损也随之消失。
安排病理学一般体现为非特异性皮炎，需求多处皮损选材才干确诊。典型的病理体现为棘细胞层上层俄然坏死松解（abrupt necrolysis），即俄然逝世（sudden death），导致裂隙和水疱构成，颗粒层消失，角质构成细胞空泡化，有角化不良细胞和中性粒细胞。
确诊需求辨别的是与 NME 皮肤体现类似的疾病，包含类天疱疮、缓慢皮肤粘膜念珠菌病、肠病性肢端皮炎、锌缺少症、必需脂肪酸缺少、川崎病、烟酸缺少症、银屑病、湿疹、脂溢性皮炎、和化疗药物不良反响。
表皮上层角化不全、角化过度、海绵水肿伴坏死。
棘层肥厚，棘突延伸并交融 [4]
现在的一线医治是运用长效生长抑素类似物奥曲肽，这是一种耐受性杰出且安全的药物疗法，据报导，即便在没有潜在的胰高血糖素瘤的患者中也能够改进 NME 皮肤症状。
其可广泛按捺内排泄激素，特别是在胰腺和肠道可按捺胰高血糖素排泄。此外，奥曲肽也可经过其他机制发生效果，此前有报导标明医治反响与胰高血糖素水平下降无关。奥曲肽的副反响包含快速耐受和激素水平反跳而使医治停止。
冷冻融化是一种新式的可改进坏死松解性游走性红斑和操控胰腺神经内排泄肿瘤的医治办法。最近的一项研讨显现要使 NME 的缓解以及胰腺肿瘤病得以安稳至少需求医治 3 年。
其他研讨也标明冷冻融化对胰腺肿瘤是一种安全可靠的医治挑选，无论是术中仍是经皮冷冻医治带来的伤口都远小于现在的胰腺切除术。经皮冷冻疗法包含运用氩氦刀技能冷冻癌变安排，不良反响有急性胰腺炎，上腹部痛苦和腹腔内出血。
总归，NME 作为一种稀有而严峻的皮肤病，可能是多种内科疾病的皮肤体现，但前期极易误诊，特别关于兼并 GS 的患者，往往确诊时已有远处搬运。
因而对复发难治性的皮肤病患者应进步警觉，及时完善胰高血糖素、内镜及相关印象学检查，做到早确诊、早医治。
测一测
一 、挑选题
1、胰高血糖素瘤归纳症是由哪个脏器的肿瘤引起的？
A. 胰
B. 肝
C. 脑
D. 卵巢
2、该病的两个实验室标志物是什么？
A. ALT 和 AST
B. GFAP 和 S100
C. 胰岛素和 VIP
D. CEA 和 CA19-9
3、长效生长抑素类似物奥曲肽的效果机制是什么？
A. 按捺 50S 核糖体
B. 广泛按捺内排泄激素
C. 不可逆地按捺 COX-2
D. 按捺 IL-2R
4、奥曲肽的副效果是什么？
A. 脸红和高脂血症
B. 粒细胞缺少症和肝毒性
C. 血小板削减症和中性粒细胞削减症
D. 快速耐受和反跳现象
二、判别题
1、NME 的典型病理特征是伴有角质构成细胞空泡化的深层上皮细胞坏死。
2、NME 的发病机制与氨基酸过高，胰高血糖素，硒和蛋白质的缺少有关。
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修改｜刘跃
编译：曾菁莘硕士
审稿专家：江苏省人民医院皮肤科尹志强、熊喜喜
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