康马飞+李碧惠+董翠梅+骆梅青+李扬
[摘要] 意图 剖析延伸吉非替尼或厄洛替尼给药间隔时刻医治肺腺癌的成果，为运用EGFR酪氨酸激酶按捺剂医治肺癌供给新的思路。 办法 2009年3月～2016年9月，对我院肿瘤内科12例在吉非替尼或厄洛替尼惯例剂量医治过程中因各种原因将剂量改为每2天或每3天口服1次的EGFR骤变肺腺癌患者进行随访，记载患者延伸给药间隔时刻后疾病发展时刻（TTP）。 成果 延伸给药间隔时刻后，TTP最长者达40个月，最短为2个月。运用吉非替尼者8例中，TTP最长者达40个月，最短为2个月。运用厄洛替尼者4例中，TTP最长者达11个月，最短为2个月。改动用药频率后，疾病安稳时刻较长的基本上均是EGFR基因19外显子骤变的患者。 定论 延伸吉非替尼或厄洛替尼给药间隔时刻医治肺腺癌，特别是EGFR基因19外显子骤变的肺腺癌可能是可行的。
[关键词] 肺肿瘤；肺腺癌；吉非替尼；厄洛替尼；分子靶向医治
[中图分类号] R734.2；R730.53 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）31-0057-03
肺癌为常见病、多发病，绝大多数患者确诊时已达晚期，手术切除率不高，即便手术后患者，术后远处搬运率也较高。现在，含铂双药计划是公认的医治肺癌的一线挑选，但化疗有效率不高，约25%～35%。近年来，EGFR酪氨酸激酶按捺剂（TKIs）如吉非替尼和厄洛替尼为肺癌患者特别是腺癌患者带来了进一步延伸生计期的期望。可是，因为不能耐受的不良反应或其他原因，有的患者将用药时刻改为每2天口服1次，乃至3天口服1次。本文现将12例肺腺癌患者改为每2天或3天口服1次吉非替尼或厄洛替尼的随访成果报导如下。
1 材料与办法
1.1 临床材料
2009年3月～2016年9月，对我院肿瘤内科12例在吉非替尼或厄洛替尼惯例剂量医治过程中因各种原因将剂量改为每2天或每3天口服1次的EGFR骤变肺腺癌患者进行随访，其间，男2例，女10例，年纪48～76岁，中位年纪60岁。ⅢB期4例，Ⅳ期8例。一切患者均经多个计划的化疗，均为表皮生长因子受体（EGFR）基因骤变阳性患者（表1），医治前签署知情同意书，医治开始时均按惯例剂量给药，早餐前1 h口服吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每天1次。因为经济状况和不良反应等原因，患者自行将用药时刻改为每2天口服1次，其间2例将每2天1次改为每3天1次。
1.2 作用点评
按RECIST 1.1规范[1]分为：彻底缓解（CR）：一切方针病灶彻底消失；部分缓解（PR）：一切方针病灶直径总和低于基线≥30%；病变安稳（SD）：界于PR与发展之间；疾病发展（PD）：一切方针病灶直径总和增大≥20%。
2 成果
最终随访时刻为2016年9月1日，随访材料见表1。12例患者中，运用吉非替尼者8例，运用厄洛替尼者4例。改动用药频率后，疾病安稳时刻最长者达29个月，最短为2个月。1例在持续用药中，现在用藥频率为每3天1次，疾病安稳已达14个月。运用吉非替尼者8例中，疾病安稳时刻最长者达40个月，最短为2个月。运用厄洛替尼者4例中，疾病安稳时刻最长者达11个月，最短为2个月。其间1例失访。改动用药频率后，疾病安稳时刻较长的基本上都是EGFR基因19外显子骤变的患者。
3 评论
吉非替尼和厄洛替尼均为EGFR酪氨酸激酶按捺剂（TKIs），在EGFR骤变的非小细胞肺癌的医治中显现出杰出作用，即便是化疗过的患者，OS可达22.8个月和24.5个月[2]。研讨证明，高于吉非替尼的规范剂量给药并没有添加作用和生计获益[3]。那么，低剂量给药是否会影响作用和生计呢？现在已经有多个研讨触及低剂量给药问题。有研讨显现，肿瘤安排内吉非替尼的浓度较血清中高40倍[4]，提示较低剂量就可能到达按捺肿瘤的作用。韩国研讨者报导了23例减量运用吉非替尼医治EGFR骤变的非小细胞肺癌的成果，成果显现，与规范剂量比较，生计期没有差异[5]。低剂量吉非替尼组的PFS和OS不劣于规范剂量组[6]。不管是吉非替尼仍是厄洛替尼，减量运用与规范剂量比较，ORR、DCR、PFS和OS均无差异[7]。特别是体表面积较小的患者，低剂量医治是可行的[8]。
吉非替尼的均匀铲除半衰期为48 h，厄洛替尼的中位半衰期为36.2 h。有研讨对有肝硬化的患者运用吉非替尼时，发现两天运用吉非替尼1次药物代谢动力学与每天1次者类似[9]，提示每2天1次吉非替尼是可行的。吉非替尼的中位血浆峰浓度在作用点评为PR的患者中显着低于SD的患者，高浓度的吉非替尼与EGFR骤变的肺腺癌长时刻生计无关，以为高浓度吉非替尼不是长时刻生计所必需的[10]，然后估测，较低浓度的吉非替尼就能够保持作用。在本研讨中，患者选用每2天1次的给药方法，有的患者能够长时刻安稳。其间2例患者每3天运用一次吉非替尼，仍较长时刻保持疾病安稳。日本也报导了1例运用非惯例剂量吉非替尼医治19外显子缺失骤变肺腺癌的患者，吉非替尼医治2个月后因为严峻的皮肤毒性而将吉非替尼改为250 mg，每2天1次口服，2周后又改为每3天1次，安稳时刻达27个月[11]。有报导对EGFR骤变患者每天乃至隔天运用25 mg厄洛替尼均可改善生活质量[12]。EGFR骤变的晚年或衰弱患者，运用低剂量厄洛替尼是有利的[13]。
本研讨中有5例患者改为每2天1次给药后2～4个月就呈现了疾病发展，发展是否与药物给药频率改动有关不能必定，也许是因为呈现了获得性耐药，因为没有进行再次基因骤变状况检测，不能断定原因。研讨发现TKIs医治后获得性耐药的机制具有异质性，有T790M骤变、MET扩增和EGFR骤变丢掉等，具有多个耐药机制者耐药时刻显着早于具有单个耐药机制者[14]。本研讨中减量后很快呈现发展的患者基本上都是21外显子骤变的患者，是否基因骤变状况不同而减量后获得性耐药的时刻也不同，有待于进一步的研讨。
研讨顯示，EGFR基因19外显子骤变的患者生计时刻长[15]。本研讨成果提示，延伸给药间隔时刻，不一定影响患者作用和生计，因各种原因，特别是医治期间呈现严峻副作用又无其他挑选的患者可测验选用每2天1次乃至每3天1次的给药方法。在本研讨中，改动用药频率后，疾病安稳时刻较长的基本上均是EGFR基因19外显子骤变的患者，是否有能够延伸给药间隔时刻的优势人群或生物学目标，有待于进一步研讨。
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（收稿日期：2016-09-06）
