男，70 岁，进行性肢体无力半年，言语迷糊 1 个月。初为双下肢无力，蹲下后站起吃力，上楼困难，渐呈现双上肢抬高吃力，双手活动不灵敏，尚可自行走。1 个月前呈现言语迷糊，吞咽困难，觉口干。无晨清暮重，无肉跳，无肢体麻痹、苦楚。吸烟史 50 余年，每日半包左右，爸爸妈妈已故，否定有遗传病宗族史。
专科查体：神清，言语明晰，对答贴题，定向力、记忆力和计算力正常，舌肌无萎缩，无纡颤，余颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌肉无显着萎缩，无肌肉束颤，双上肢近端肌力 4 级，远端肌力 5-级，双下肢近端肌力 4-级，远端肌力 5-级，疲惫实验阳性，四肢腱反射消失，双侧病理征阴性，双侧肢体感觉对称正常。
定位确诊思路见下图：
图 1 定位确诊
神经传导测定成果如下：
图 2 神经传导测定-运动传导
图 3 神经传导测定-感觉传导
针极肌电图成果如下：
图 4 针极肌电图成果
运动 10 秒后右尺神经 CMAP 波幅升高 230%，重复神经电影响右尺神经、腋神经低频影响波幅递减，右尺神经高频影响波幅递加（115%）。
图 5 右尺神经 CMAP 波幅改变
肌电图成果剖析：
神经传导测定见上、下肢运动神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅显着下降，传导速度正常，感觉传导测定正常，提示运动轴索危害或许；针极肌电图示右三角肌、左股内侧肌、右胫前肌运动单位电位（MUAP）时限缩短，波幅低，征集呈病理搅扰相，提示肌源性危害；重复神经影响（RNS）见右小指展肌低频影响波幅下降，20 Hz 高频影响波幅递加 115%，提示突触前膜病变。
RNS 特征性的高频影响波幅递加提示突触前膜病变，虽然神经传导提示运动轴索危害或许，针极肌电图提示肌源性危害，但神经肌肉接头病变时因为神经肌肉接头传导妨碍可呈现神经传导 CMAP 波幅下降和「肌病样」MUAP，故而归纳神经传导、针极肌电图和 RNS 的成果，考虑神经肌肉接头突触前膜病变或许性大。
定性确诊思路如下图：
图 6 定性确诊
患者胸部 CT 示左下肺占位性病变，纤支镜活检示左肺小细胞肺癌。转胸外科行左肺癌切除术+淋巴结打扫术，术后规矩化疗，患者肢体无力症状减轻。该患者未行 VGCC 抗体检测。
终究确诊：Lambert-Eaton 归纳征，左肺小细胞肺癌
依据本病例的问题：
1. LEMS 确诊规范是什么？
LEMS 的确诊规范如下表：
表1 LEMS 确诊规范
临床体现：
近端肌无力
自主神经功用妨碍
腱反射减低
VGCC 抗体阳性
重复神经电影响反常：
CMAP 波幅下降
低频影响（1~5 Hz）CMAP 波幅下降>10%
大力自主缩短或高频影响后 CMAP 波幅增高>100%
临床体现是 LEMS 确诊的必要条件，中心症状是近端肌无力，最常见和最早呈现的双下肢近端无力，患者肌肉易疲惫、波动性肌无力，腱反射减低，运动后肌力和腱反射可改进，自主神经功用妨碍以口干、男性勃起功用妨碍和便秘常见。典型的临床体现加上 VGCC 抗体阳性，或许重复神经电影响（RNS）反常即可确诊。
因为大都患者没有条件行 VGCC 抗体检测，所以重复神经电影响关于 LEMS 的确诊至关重要。LEMS 患者最特征性电生理体现是 RNS 高频影响后 CMAP 波幅递加，关于确诊 LEMS 的递加规范存在不同观念，一般以为高频影响增幅 100% 以上对确诊 LEMS 有特异性，但其敏感性或许下降。
2005 年 Oh 等的研讨发现以增幅 60% 作为 LEMS 确诊规范，敏感性可达 97%，特异性 99%（首要在于扫除 MG）；此外，VGCC 阳性 LEMS 高频影响增幅在 100% 以上，而 VGCC 阴性 LEMS 则在 60% 以上，故能够考虑用高频影响后波幅递加 60% 作为 LEMS 确诊的规范。
高频影响敏感性高，但高频影响较苦楚，有些患者难以承受，因而现在国外多引荐运用运动后低频影响查看代替高频影响，但其灵敏度略低于高频影响，研讨标明运动易化对确诊 LEMS 敏感性为 84%~96%，特异性可达 100%。
因而，主张对临床疑诊 LEMS 的患者（近端肌无力，下肢为主，静息时周围神经 CMAP 波幅遍及下降，但针极肌电图无自发电位），可先行 RNS 低频影响，再行运动后低频 RNS，如运动易化实验阳性，即可确诊，如运动易化实验阴性，再进一步行 RNS 高频影响查看。
2. RNS 低频影响波幅递减的疾病有哪些？
RNS 低频影响 CMAP 波幅递减是神经肌肉接头疾病如 MG 和 LEMS 的特征性电生理体现，但是并不只是见于神经肌肉接头疾病。RNS 低频影响波幅递减还可见于呈现严峻失神经分配的疾病，如运动神经元病。
从理论上来说，只需某种疾病存在显着的失神经分配和神经再分配的病理生理进程，因为失神经分配的肌纤维发作神经再分配，必定构成新的神经肌肉接头，这些重生的神经肌肉接头不成熟，功用不稳定，RNS 低频影响时即可呈现波幅递减的现象。
此外，某些肌病，如肌强直症和代谢性肌病，也可呈现 RNS 低频影响递减，估测与肌纤维的生理特性有关，但详细的机制尚不清晰。因而，不能单纯依据 RNS 低频递减来确诊神经肌肉接头疾病，而应该结合病史、神经体系体征，以及神经传导测定和针极肌电图的成果来判读 RNS 的成果。
3. LEMS 的发病机制是什么？
研讨已发现许多证明 LEMS 是本身免疫性疾病的依据：85%~90%LEMS 患者血清 P/Q 型电压门控钙通道（VGCC）抗体阳性；LEMS 母亲可将抗体传给产下的婴儿，使重生儿呈现一过性的无力；将 LEMS 患者的抗体转给小鼠会呈现 LEMS 的临床表型；P/Q 型 VGCC Cacnala 基因突变的小鼠可呈现 LEMS 的神经电生理特征；运用免疫调节医治可显着改进 LEMS 患者的症状。
VGCC 不只存在于神经肌肉接头的突触前膜，也存在于肺小细胞肺癌（SCLC）细胞外表。SCLC 诱发患者体内发生 VGCC 抗体，因为穿插免疫反响，这些抗体进犯 SCLC 细胞的一起也进犯神经肌肉接头突触前膜，使钙内流削减，按捺突触前膜神经末梢 ACh 量子开释，使神经肌肉接头安全要素下降，呈现传递阻滞，终板电位减小，未能到达肌细胞膜去极化阈值，不能发生肌纤维动作电位，肌纤维不能缩短，呈现相应的临床体现。
图 7 LEMS 的发病机制
4. 确诊 LEMS 后进行肿瘤筛查的战略是什么？
LEMS 患者确诊 LEMS 往往比发现肿瘤更早，因为对肿瘤的医治直接影响到 LEMS 患者的效果和预后，因而确诊 LEMS 后必将进行体系的查看进行肿瘤的筛查。
但是实际上只要 50%~60% 的 LEMS 患者兼并肿瘤（肿瘤性 LEMS，T-LEMS），其间绝大大都兼并肺小细胞肺癌（SCLC），少量为前列腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤；而还有 40%~50%LEMS 患者经过长时间随访也未发现肿瘤（非肿瘤性 LEMS，NT-LEMS）。并且，有适当部分患者在确诊 LEMS 1~2 年后经过屡次查看才确诊 SCLC。
因而，在 LEMS 患者确诊时对其是否兼并肿瘤进行比较精确的猜测，有助于拟定临床诊治计划和随诊战略。
现在国外的攻略引荐运用荷兰英国 LEMS 肿瘤相关猜测评分（DELTA-P）判别 LEMS 兼并肿瘤的或许性。该评分将存在以下临床状况 DELTA-P 评分各记１分：球部症状（构音妨碍、吞咽困难、饮水呛咳、颈肌无力等）；勃起功用妨碍（男性患者）；体重下降 ≥５%；吸烟史；发病年纪 ≥ 50 岁；Karnofsky 功用状况评分 0~60 分（需求别人协助日子才干自理）。
DELTA-P 评分的部分为 6 分，评分 0~1 分时存在 SCLC 的概率为 0~2.6%，基本可扫除 T-LEMS，而评分 3~6 分时存在 SCLC 的概率分别为 83.9%~100%。
临床上，能够依照以下流程图对 LEMS 患者进行肿瘤筛查，假如确诊 LEMS 之后 5 年经过屡次筛查仍未发现肿瘤，NT-LEMS 的或许性较大。
图 8 LEMS 患者进行肿瘤筛查流程
5. LEMS 的医治战略是什么？
以往对 LEMS 的诊治多重视筛查肿瘤及对肿瘤的医治，但却忽视了对LEMS 本身的医治，实际上，半数以上的 NT-LEMS 患者经过对症和免疫医治可到达完全缓解，预后较好。LEMS 的医治战略可参照下面的流程图。
LEMS 患者医治首选 3,4-二氨基吡啶 (3,4-DAP) 对症医治，3,4-DAP 可经过阻断突触前膜的电压门控钾通道，延伸突触前动作电位，添加 VGCC 的开放时间，还可直接作用于 VGCC 的β亚单位，添加钙内流然后促进 Ach 的开释。
图 9 LEMS 患者医治战略
本年刚发布的一项 3 期临床研讨显现磷酸阿米吡啶可显着改进 LEMS患者的肌力评分和 CMAP 波幅。假如无法运用 3,4-DAP，也可用吡啶斯的明对症医治。
假如 3,4-DAP 可有用操控 LEMS 的症状，无需再联用其他药物；假如症状继续存在，应考虑加用免疫按捺剂，常用强的松联合硫唑嘌呤，也可选用环孢素、霉酚酸酯或利妥昔单抗；假如症状急性加剧，可运用静脉丙球或血浆置换医治。
关于 T-LEMS 的患者，医治肿瘤是很重要的，手术切除 SCLC 一般可经过削减 VGCC 抗体的发生减轻本身免疫反响，使 LEMS的症状显着改进，术后化疗的免疫按捺作用也有助于改进 LEMS的症状。
参考文献
1. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ.Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol 2011;10:1098-1107.
2. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol 2010;17:893-902.
3. Oh SJ, Shcherbakova N,Kostera-Pruszczyk A, et al. Amifampridine phosphate (Firdapse((R))) is effective and safe in a phase 3 clinical trial in LEMS. Muscle Nerve 2016;53:717-725.
4. Titulaer MJ, Maddison P, Sont JK, et al. Clinical Dutch-English Lambert-Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) tumor association prediction score accurately predicts small-cell lung cancer in the LEMS. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2011;29:902-908.
5. Oh SJ, Kurokawa K, Claussen GC, Ryan HF, Jr.Electrophysiological diagnostic criteria of Lambert-Eaton myasthenic syndrome.Muscle Nerve 2005;32:515-520.
