结节性硬化症（Tuberous sclerosis complex , TSC）是一种累及皮肤、神经系统及其它多个器官的常染色体显性遗传性疾病，患病率可达 1/6000。该病可构成多种神经系统症状，包含癫痫、颅内压升高、智力妨碍以及自闭症，对患者的日子质量构成严峻影响。
现在，因为基础研讨在临床实践的成功运用，咱们对结节性硬化症的潜在机制有了更深的了解，在其确诊和医治方面均有了全新的打破。2016 年 8 月，圣安东尼奥军事医学中心的 Hsieh 等人在 Neurology: Clinical Practice 宣布总述，列举了近年来结节性硬化症的五项新进展。
结节性硬化症的神经生物学研讨与临床实践
约 85% 的结节性硬化症患者可检测出致病骤变基因，包含 TSC1 和 TSC2。其间，31% 患者有编码错构瘤蛋白的 TSC1，69% 有编码薯球蛋白的 TSC2，而剩下的患者被以为存在体细胞嵌合体或许用传统方法无法检测出的 TSC1 或 TSC2 骤变基因。
生理情况下，错构瘤蛋白和薯球蛋白可构成复合物，激活 GTP 酶，按捺 mTOR 通路，然后调理细胞的增殖和分解（图 1）。而 TSC1 和 TSC2 骤变基因则会过度激活 mTOR 通路，损坏正常细胞周期。有 TSC2 骤变基因的患者往往更早表现出症状，而且更有或许发生复杂性癫痫，智力低下，构成脑部结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤（SEGA）。
图 1 雷帕霉素作用机制-按捺 mTOR 通路
雷帕霉素（Sirolimus）和依维莫司（Everolimus）是口服的抗增殖和免疫按捺剂，能够按捺 mTOR 通路。FDA 同意雷帕霉素医治肺淋巴管滑润肌瘤病（LAM）。肺淋巴管滑润肌瘤病在女人结节性硬化患者中可达 1/3。
依维莫司则被同意用于医治伴有室管膜下巨细胞型星形细胞瘤的成人和儿童，可是并不能铲除肿瘤。一起，也可用于伴有肾血管滑润肌脂肪瘤（AML）但无需当即手术的成人。
临床试验支撑雷帕霉素和依维莫司医治结节性硬化症患者的有用性和安全性，后续将在防备和医治多器官并发症中展开研讨。
氨己烯酸与婴儿痉挛症
婴儿痉挛症（infantile spasms , IS）是结节性硬化症患者癫痫发生的常见表现形式，发生率高达 1/3，包含屈肌和伸肌的痉挛，重复发生，脑电图呈现顶峰节律紊乱。回忆性数据标明从开端医治到痉挛间断的时刻越长，患者智力缺点越严峻。因而，前期辨认和医治婴儿痉挛症可有用防备随后的智力发育低下。
氨己烯酸能够经过不可逆地按捺 GABA 转移酶来前进 GABA 水平，到达抗痉挛的作用。临床研讨标明，结节性硬化症患者对氨己烯酸表现出极高的反响率（95%）和相对更短的反响时刻。
2009 年，FDA 同意运用氨己烯酸（Vigabatrin , VGB）医治结节性硬化症和婴儿痉挛症患儿。在 2012 年的世界结节性硬化症一致会议上，氨己烯酸被引荐为婴儿痉挛症的一线用药。
因为氨己烯酸导致 20%~30% 儿童不可逆性视界残缺，因而运用遭到严格控制。长时间运用氨已烯酸有高危险，因而引荐短期运用来间断痉挛。一起，氨已烯酸会导致无临床症状的基底节和脑干部位 MRI 反常信号（图 2），现在机制不明，或许与缺血水肿有关。
图 2 氨已烯酸相关性脑部 MRI 反常。5 月龄结节性硬化症男孩承受氨己烯酸医治后 MRI（弥散相 1.5T）提示两边基底节反常信号 (箭头所指)
结节和手术医治
85% 的结节性硬化症患者会呈现癫痫症状，大都为药物难治性癫痫，有婴儿痉挛症病史的患者更易呈现。关于药物难治性癫痫，一般选用手术医治，食疗、神经影响以及 mTOR 按捺剂可作为其辅佐医治。
在结节性硬化患者中，可发现多种脑部反常结构，包含皮层结节、室管膜下结节、反常白质分散等。皮层结节和癫痫发生有密切关系，MRI 提示，皮层结节形状可改动成为囊状（图 3）。囊状结节常随同有严峻的癫痫发生，因而作为手术的方针。
图 3 囊状结节（Cystic tuber）。MRI（FLAIR 相 1.5T）提示多发皮层结节，包含一个囊状结节 (箭头所指)。
虽然运用多种医治形式，可是多发性结节以及其他致癫痫安排的存在依然给手术带来不小的费事。现在，多选用针对首要致痫的单一脑皮层结节，断定合理切除规模的手术方法。一旦手术医治成功，可有用阻挠癫痫发生，前进日子质量。
室管膜下巨细胞型星形细胞瘤
室管膜下巨细胞型星形细胞瘤（SEGAs）是结节性硬化症患者最常见的中枢神经系统肿瘤（10%～15%），当印象学查看显现室管膜下巨细胞型星形细胞瘤开端呈现接连增加且肿瘤尚小时，手术切除为最佳医治计划，而当肿瘤 >3 cm、双侧、多发或复发时，手术危险成倍升高。
关于不适用于手术医治的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤（图 4），mTOR 按捺剂作为新式医治药物引起了广泛重视。mTOR 按捺剂可缩小肿瘤，作用优于手术医治。依据现在的研讨，其阶段尚不知道，关于 mTOR 按捺剂的长时间作用及副作用需求更进一步的探究。
图 4 多发室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，增强 MRI（T1 1.5T 钆比照剂）
结节性硬化症相关性神经精力疾病
超越 90% 的结节性硬化症患者可呈现自闭症、智力缺点、精力和行为紊乱，这些症状均归于结节性硬化症相关性神经精力疾病（TANDs）。专家建议，定时对患者进行筛查有助于给予合理的医治。此外，结节性硬化症相关性神经精力疾病症状改动的一起提示并发症的呈现，具有临床指导意义。
结节性硬化症相关性神经精力疾病的病因仍不知道，现在以为首要包含遗传、功用以及结构三大要素。遗传上，TSC2 骤变患者认知功用低于 TSC1 骤变；功用上，癫痫发生越早预示预后越差；结构上，大脑结节份额与认知相关。
一起，脑白质反常也是或许病因，有研讨发现 mTOR 按捺剂可改进脑白质反常。虽然以上研讨的临床价值尚待考证，但关于结节性硬化症相关性神经精力疾病的知道一直在前进中。
总结
1. 新药 mTOR 按捺剂成功从基础研讨向临床运用转化；
2. 2009 年，FDA 同意氨己烯酸用于结节性硬化症和婴儿痉挛症患儿，并显现明显效果；
3. 难治性癫痫发生的结节性硬化症患者经过手术医治能够前进日子质量；
4. mTOR 按捺剂结合传统手术医治室管膜下巨细胞型星型细胞瘤；
5. 定时筛查，前期辨认和医治结节性硬化症相关性神经精力疾病。
