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服用利尿剂减肥 临床综述:细数利尿剂抵抗

急性心衰是现在导致患者住院的重要原因之一,许多急性心衰的症状都是体内过多液体潴留导致的,90%急性心衰的住院患者运用袢利尿剂,其间许多呈现了利尿剂反抗,而这种现象因短少规范化的界说,没有遭到应有的注重。近期NatRevCariol杂志上JozineM.terMaaten教授等宣布的文章,详细论说了利尿剂在急性心力衰竭中的运用。一、

急性心衰是现在导致患者住院的重要原因之一,许多急性心衰的症状都是体内过多液体潴留导致的,90%急性心衰的住院患者运用袢利尿剂,其间许多呈现了利尿剂反抗,而这种现象因短少规范化的界说,没有遭到应有的注重。近期Nat Rev Cariol杂志上Jozine M.ter Maaten教授等宣布的文章,详细论说了利尿剂在急性心力衰竭中的运用。

一、体液调理的病理生理学根底

1、心肾体系反响环路效果

心脏和肾脏经过一些机制及反响环路一起保持循环体系的稳态。健康个别中,肾小球的滤过率(GFR)并不跟着血容量及血压的改动而改动。当遭到钠及容量负荷过重影响,心房压力升高并开释心房利尿肽,心房利尿肽效果于肾脏直小管,增加GFR来促进钠的排泄。对RAAS的随同按捺效果可安稳血压。相反,低血容量状况时,过度激活的RAAS体系导致血压升高、钠潴留。

2、心肾体系的利尿效果

心肾体系经过利尿效果来影响机体的浸透调理。正常生理状况下,血浆浸透压的升高可促进抗利尿激素(ADH)的开释,ADH可促进水的潴留来康复正常的血管浸透压力,血管血容量严峻失衡时,经过浸透调理来康复容量平衡。

3、心衰患者恶性循环:醛固酮逃逸机制不完善

健康人体可经过增加血容量对立醛固酮对钠的潴留,来完成钠向远端小管的搬运(这就是所谓的醛固酮逃逸机制)。急性心衰患者的这种机制是不完善的,削减肾血流阻力会持续形成醛固酮对钠的潴留。

急性心衰患者的心脏功用下降,导致心输出量下降及动脉灌注短少,不能有用激活动脉舒张感受器,代偿性的引起肾内血管缩短。肾出球小动脉舒张功用下降可影响肾素排泄,肾素可促进Ang-II开释,Ang-II可影响入球出球小动脉缩短,促进近端小管钠的潴留及醛固酮开释。反过来,醛固酮增加钠在调集管的重吸收,然后使细胞外液增加、全身充血水肿。

心衰的一个主要症状是器官灌注下降。肾脏可经过缩短出球小动脉增加滤过分数,来对肾血流的下降进行代偿。心脏泵衰竭、神经激素活化,特别心衰医治过程中血管严重素转化酶按捺剂和血管严重素受体拮抗剂的运用,三者一起效果,能够战胜患者肾功用短少的问题,弥补肾灌注量。别的,静脉压和腹部压力的增加可导致腹水,增加心脏后负荷和肾血管压,削减了跨肾灌注压(肾灌注),增加了肾间质的压力,进一步导致了肾功用不全。

二、利尿剂反抗探求

1、利尿剂分类

利尿剂是容量负荷过重性疾病的一线用药,其意图是树立钠和水的终究平衡。利尿剂反响不良是急性心衰患者中一个极其重要的问题,它潜在的病理生理机制是多方面的。肾小管钠排泄的调理有几个接连的转运途径,不同类别的利尿剂效果于不同的钠转运途径,图1以它们效果于肾小管的部位进行了分类。


图1 利尿剂的分类

乙酰唑胺和甘露醇效果于近端小管,生理状况下2/3的钠在这里被滤过。乙酰唑胺在近端小管按捺了碳酸脱氢酶的活性,并经过钠钾及碳酸氢盐的排泄来促进其碱性利尿的效果。

甘露醇是浸透性利尿剂,效果于初始段的髓袢和近端小管,来按捺肾小管的重吸收,在近端小管甘露醇能够肾小球的滤过压。

袢利尿剂按捺钠转运家族里的第12个成员(钠-钾-氯同向转运体),在髓袢升支粗段,能够削减钠氯的重吸收。

噻嗪类利尿剂效果于远端小管,经过按捺远端小管的钠-氯转运体。甲苯喹唑磺胺是一品种噻嗪类利尿剂,经过按捺钠氯离子的重吸收在远端小管发挥效果。

盐皮质激素受体拮抗剂经过拮抗盐皮质激素的受体在调集管发挥效果,因而削减了钠的重吸收。

2、利尿剂反抗途径

下图展现了利尿剂反抗机制的多种效果途径。


图2 利尿剂反抗机制的效果途径

1)肾功用不全和心衰患者需求更大剂量来到达相同效果

口服利尿剂先在内脏被吸收可是进入血液循环,口服利尿剂吸收不全时会呈现内脏的水肿及灌注不全,不同的利尿剂会有不同程度的体现。例如:布美他尼和托拉塞米,口服时或许比呋喃苯胺酰的效果好,静脉打针能够战胜口服吸收不良的状况。

2)心衰患者低白蛋白血症可使活性利尿剂吸收及排泄效果下降

大多数袢利尿剂(布美他尼在外,因为它是与血浆球蛋白的结合)、噻嗪类利尿剂、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是与血浆白蛋白的结合。这些利尿剂效果于管腔侧的分子靶向方位。因而,这些药物经肾小球滤过,并且经过近端小管离子共转运体排泄到肾小管官腔发挥效果。心衰患者中很常见的低白蛋白血症可使活性呋喃苯胺酸的吸收及排泄效果下降,使其向非活性状况转化。

此外进入肾小管的白蛋白会与呋喃苯胺酸结合,然后阻挠呋喃苯胺酸钠氯一起转运体的效果。肝硬化、肾病综合症及缓慢肾病患者中,一起服用白蛋白和呋喃苯胺酸,能够改进他们的利尿剂应对,可是并未取得心衰患者这方面研讨的相关数据。

3)心衰及缓慢肾功用不全患者酸性内环境下降利尿剂效果

心衰及缓慢肾功用不全患者体内循环性有机酸水平较高,如尿素氮。这种酸性环境会彻底的阻断有机酸离子转运体,进一步削减利尿剂在功用部位发挥效果。

4)高尿素氮水平导致利尿剂反抗

RAAS体系及交感神经体系的激活可使尿素在远端肾小管发作流变样的重吸收;增加近端小管的水钠潴留,所发作的浓度梯度能够减慢尿液在远端小管的流速增加其重吸收。高循环的血尿素氮水平,可导致利尿剂反抗。

因而,对心衰患者来说,药物吸收不良,肾血流量下降,氮质血症,低白蛋白血症,蛋白尿(可引起肾小管活性利尿剂的削减),会影响利尿剂发挥效果。

5)稳态应对导致利尿剂反抗

开始运用利尿剂进行医治时,促钠排泄药能够导致负钠平衡。细胞外液的削减引发应对以保持稳态,这种应对是经过激活RAAS和交感神经体系,增加肾小管对钠的潴留,而不是特定效果在利尿剂的靶点。几天后,这种稳态应对将会树立一个与现有低细胞外液状况相适应的新的平衡状况。这是对后续的利尿剂医治过程中呈现的低血流状况的一种稳态应对。心衰患者继发性的醛固酮增多,这种现象将会愈加显着,可敏捷许多重吸收钠并呈现利尿剂反抗。

远端小管持续性钠搬运或远端小管遭到利尿药影响均会导致远端小管细胞肥壮,此类效果不受袢利尿药近端效果的影响,且会导致钠潴留增多。

三、利尿剂反抗界说

现在还没有公认的利尿剂反抗的界说。在现已提出的几个界说中,一个被广泛引证的界说是--满足剂量或增加剂量也无法免除水肿充血症状 。在此咱们罗列一些临床上适用但尚未被临床医师一致认可的界说:①每天运用呋塞米80mg以上依然持续性水肿;②钠排出量占负荷的份额< 0.2%;③160mg呋塞米口服,每天两次,排钠量少于90mmol。

经历观念是,运用利尿剂后充血水肿症状的持续存在,既所谓的利尿剂反抗。此处咱们介绍三种客观办法来评价利尿剂应对:①运用40mg呋塞米或许相当此剂量的其他利尿药物,体重减轻一个单位;②住院期间每运用40mg呋塞米或许相当此剂量的其他利尿药物,体重减轻一公斤;③利钠反响可经过尿钠和尿中利尿剂的量来评价。

四、利尿剂反抗医治计划

近期提出许多医治计划来战胜利尿剂反抗。图三展现医治有利尿反抗的心衰患者的医治计划。

图3 利尿剂反抗患者的医治计划

1、扫除不符合该疗法的患者,并严厉约束此类患者钠的摄入。

2、合体可对立袢利尿剂的利钠排泄效果,故非甾体抗炎药的运用简单发作利尿反抗。

3、改用另一种能充沛吸收的袢利尿剂。例如,布美他尼和托拉噻米比呋喃苯胺酸具有更好的生物利费用。在TORIC研讨发现,患有心衰的门诊患者运用布美他尼和托拉塞米比运用呋喃苯胺酸及其它利尿剂有更显着的利尿改进,并且前者45.8%的患者心功用改进一个等级,后者只要37.2%。一个2025人的研讨证明了以上的发现。纽约心脏协会倾向选用托拉塞米,不管患者是否有利尿反抗都规则足量运用袢利尿剂。

4、口服药物途径转变为静脉打针途径能够改进利尿剂的效能,因为静脉打针防止了药物在肠道的吸收。研讨人员标明,相对于弹丸打针,持续灌注疗法可利尿、改进肾功用并削减不良反响。在利尿剂最优化评价的随机实验中并没有发现两种办法在医治应对及结局的不同,弹丸打针组利尿剂剂量及肾功用恶化的发作率都比持续灌注组高。可是弹丸打针在临床工作中并不能像其他实验研讨相同的得到广泛的运用,因为药物运用剂量是由临床症状及体征决议的。

五、详细疗法剖析

1、利尿剂联合疗法

假如静脉用袢利尿剂效果不显着,二联疗法或许能改进利尿效能。加用噻嗪类的药物可经过按捺远端小管钠的重吸收来增加钠的排泄。且噻嗪类的药物的半衰期善于袢利尿剂,所以在袢利尿剂停止效果时,噻嗪类可持续发挥效果防止利尿后钠潴留的发作。联合疗法的不良反响有低钾血症、低钠血症、脱水、肾功用恶化及代谢性酸中毒。所以有必要对服用这些药物的患者进行紧密的监测。

袢利尿剂中参加美托拉宗对心衰患者有显着的利尿效果,因为美托拉宗在低GRF时也能发挥利尿效果。大部分的钠在近端小管被重吸收,当运用能够效果于该部位的利尿剂时,患者可有获益。在健康志愿者中,把呋喃苯胺酸参加乙酰唑胺,仅能发挥较小的利尿效果。

有研讨报导称,联合运用呋喃苯胺酸和螺内酯医治充血性心力衰竭时,连续运用乙酰唑胺,可使其发挥协同效果,然后增加利尿、纠正酸中毒。现已证明乙酰唑胺经肾扫除,应警觉晚期肾衰患者会发作浓度依靠的不良反响。

联合疗法的另一种挑选是甘露醇。研讨人员对122个患有急性心衰的患者进行的呋喃苯胺酸-甘露醇医治时发现,80.3%的患者有利尿显着。可是这个实验没有设置对照组,短少科学评价,联合疗法对有利尿反抗的心衰患者所得到的依据也是不断定。DIURESIS-CHF、CLOROTIC这两个正在进行的研讨,研讨联合疗法对急性心衰患者的效能。可是每一个实验研讨都没有清晰界说利尿反抗的规范。

2、盐皮质激素拮抗剂(醛固酮拮抗药)

必定剂量的盐皮质激素拮抗剂,能够结合盐皮质激素受体,改进利尿剂反抗。并且能够防止高胆固醇血症导致的钠在调集管过度重吸收。攻略指出心衰患者服用小剂量MRAs可显着改进生存率。螺内酯剂量探究评价的随机实验标明,每天服用12.5mg或25mg醛固酮拮抗药没有利尿功效,而大剂量安体舒公例有利尿效果。

一个121人组成的单中心小样本的独立实验发现,大剂量安体舒通有增加利尿及减轻充血前期症状及体征的效果。大剂量MRAs常见的不良反响是高钾血症;能够减轻电解质紊乱的MRA的新药正在研讨中。能够考虑在袢利尿剂与噻嗪类利尿剂的联合疗法中参加大剂量的MRAs。

临床运用联合疗法一向未达到清晰一致,大多是凭仗医师的个人经历。根据对潜在并发症的考虑,用联合疗法来医治门诊患者意味着需求对日常实验查看及体液状况进行监测。联合运用小剂量的MRA或保钾利尿剂能够防止低钾血症的呈现。托伐普坦,加压素V2受体拮抗剂扮有潜在的防备低钠血症的人物。

3、利尿剂额定增加小剂量多巴胺

近期有学者提出来利尿剂中额定增加小剂量(3ug/kg/min)多巴胺的理论,这种疗法能够改进肾血流,然后修正肾功用促进利尿。ROSE的研讨者对患有急性心衰和肾功用不全的患者在利尿剂疗法的根底上参加小剂量多巴胺(2ug/kg/min),小剂量奈西立肽(人工合成的B型尿利钠肽 0.005ug/kg/min)或安慰剂后是否具有减轻充血水肿及维护肾功用的效果进行了测验。研讨标明多巴胺和奈西立肽对尿量及胱抑素C都没有显着影响,多巴胺和奈西立肽对利尿剂疗法没有额定的获益。

随后的研讨也证明了上述实验的发现。虽然多巴胺在心衰失代偿Ⅱ期有着杰出的远景。研讨人员在急性心衰失代偿Ⅱ期研讨中发现多巴胺并不能改进急性心衰患者的利尿应对。虽然短少依据,小剂量多巴胺依然在临床中被广泛运用,因为多巴胺被以为能够经过改进肾功用增加利尿,或许它可使那些运用其它办法失利的患者获益。

4、高渗性生理盐水联合运用利尿剂

静脉打针高渗性生理盐水,联合运用利尿剂,曾作为一种改进利尿的办法。这种办法能够发动血管外液进入血管内,进而增加心输出量、肾血流量,而促进体内剩余的液体排出。一项107位患者的实验中发现,急性心衰患者额定运用高渗性生理盐水后也能够增加利尿、改进临床症状。大的SMAC-HF-trial数据剖析研讨发现,与仅承受呋喃苯胺酸的患者比较,额定运用高渗性生理盐水的患者利尿及利钠的效果得以加强,并且再住院率下降了(18.5%~34.2%,p<0.001)。

这个有远景的实验成果标明在改进心衰患者利尿应对方面,高渗性生理盐水是一个安全的代替计划。可是大多数的实验数据都来自于数目受限的研讨,因而,需求对真实有利尿反抗的患者进行了前瞻性的研讨来清晰高渗性生理盐水在利尿效果上的位置。

5、超滤

超滤是一种能够有用移出液体的办法,在压力差的效果下,经过半透膜滤过血浆里的水,这样就发作了等渗的超滤液。在两个比照利尿疗法及超滤的随机实验(RAPID-CHF和UNLOAD)中,水丢掉的分量类似。可是超滤与下降心衰的再住院率有相关。可是这种成果并未断定。CARRESS-HF研讨人员剖析了188位患有急性心衰和心肾综合征的患者对超滤的反响状况。

超滤的效果低于药物疗法:超滤组肌酐水平增高并且随同更多的不良反响(72%比照57% )。并且并不是一切超滤组的患者都承受超滤疗法,超滤设备的液体移除的固定份额也遭到质疑。到现在为止,超滤并没有在利尿反抗患者中进行特定清晰的研讨。咱们的观念的是,当增加静注袢利尿剂剂量、联合疗法、高渗性生理盐水医治利尿反抗失利后才选用超滤。

6、代替疗法

1)加压素V2受体拮抗剂(托伐普坦),对低钠血症患者增加钠的浓度有活跃的效果,可增加心衰患者的尿量,对有利尿反抗的心衰患者有改进效果。

2)美国的FDA证明奈西立肽能够缓解心衰症状,可是因为短少依据,欧洲心脏病协会并未获准该药上市,且它的确不能增加心衰患者的尿量,对有利尿反抗的患者也没有附加价值。

3)乌拉立肽,是一种人工合成的利尿素,一种由肾脏排泄,肾源性利尿肽,经过与特定利尿肽受体结合而发挥利尿利钠效果。乌拉立肽对急性心衰特别是患有利尿反抗的患者或许有其医治优势,TRUE-AHF实验正对其进行研讨。

4)左西孟旦,是一种具有血管扩张和变力特点的磷酸酯酶按捺剂,它能够敏捷并耐久的缓解急性心衰的症状,并有激活维护肾功用的效果,所以它能够用来医治利尿剂反抗的患者。

5)一个13位急性心衰患者的小样本的研讨标明,对利尿反抗个别增加强的松会有显着的利尿效果,显着的体重减轻,及可改进其肾功用,还需求相应的研讨来证明这一发现。

6)腺苷A1受体拮抗剂rolofylline能够经过改进肾灌注或直接利尿效果来减轻体重。在一些利尿应对不良的患者中,按捺腺苷A1或许能协助战胜利尿反抗。

7)Serelaxin是一种人工重组的血管扩张松懈素-2,对全身体系及肾脏均有影响。虽然并没有发现Serelaxin对利尿应对有显着效果,这种药或许能使利尿反抗的心衰患者在防备器官损坏方面获益。

急性心衰是现在导致患者住院的重要原因之一,许多急性心衰的症状都是体内过多液体潴留导致的,90%急性心衰的住院患者运用袢利尿剂,其间许多呈现了利尿剂反抗,而这种现象因短少规范化的界说,没有遭到应有的注重。近期NatRevCariol杂志上JozineM.terMaaten教授等宣布的文章,详细论说了利尿剂在急性心力衰竭中的运用。一、