近数十年来，神经免疫性疾病范畴取得了许多重要发展，抗体介导疾病、累及中枢和外周神经系统免疫性疾病的知道逐步加深，一起免疫按捺剂在神经系统疾病中的运用也越来越广泛。但是，免疫按捺剂的运用可导致许多全身系统并发症和不良反应，需引起注重。
近期Semin Neurol宣布一篇总述具体论述了神经免疫性疾病医治过程中运用免疫按捺剂带来的那些感染性和非感染性并发症，并辅导临床作业中应怎么有用、安全地运用这些免疫按捺剂及防备并发症的发作。
感染性不良反应
免疫按捺剂医治可增加原发性感染和埋伏感染的从头激活，埋伏感染包含时机性感染，如卡氏肺孢子菌、乙肝病毒、丙肝病毒、结核菌、带状疱疹病毒及HIV感染。在此，咱们回忆下挑选和防备上述病原体感染的办法。
1、卡氏肺孢子菌肺炎
卡氏肺孢子菌肺炎（PJP）是一种潜在的、可要挟生命的真菌感染，首要累及免疫功用低下人群。运用免疫按捺剂是PJP发作的危险要素之一；强的松医治剂量大于20mg/d，继续时刻≥8周可增加PJP发作危险；运用糖皮质激素（GC）及联合运用环磷酰胺（CYC）或其他免疫按捺剂的患者，其PJP发作危险更高；此外，某些特定的免疫疾病类型，如Wegener肉芽肿（GPA）也会增加PJP发作危险。
挑选适宜药物对防备PJP发作至关重要。现在虽短少循证医学攻略，但一切承受强效免疫按捺剂医治的患者（包含承受多种免疫按捺剂医治、承受剂量>20mg/d强的松医治1个月以上、选用CYC医治的患者）均应考虑给予防备性医治PJP；也有学者引荐淋巴细胞削减或GPA患者需承受防备性医治。
防备性医治的首选药物为复方甲氧苄胺嘧啶（160mg）/磺胺甲恶唑（800mg），一周三次或每天一次；其还可掩盖其他病原体感染，比方诺卡氏菌和李斯特菌等。对上述药物过敏的患者，可挑选氨苯砜（100mg）或阿托伐醌（1500mg/d）。需求留意的是在开端氨苯砜医治前，需检测患者葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）水平，G6PD缺点患者禁用氨苯砜。
2、乙肝病毒感染
乙肝病毒（HBV）感染患者运用免疫按捺剂医治可加重病况或从头激活病毒，因而一切患者在开端免疫按捺剂医治前均应完善乙肝病毒筛查。不同感染状况患者其危险有所不同（见表1）。对一切既往感染或缓慢感染的患者其筛查内容有必要包含：肝功用、HBsAg、HBcIgM和 IgG抗体、HBsAb、 HBV DNA病毒载量。
表1. 乙肝病毒感染血清学标志物与相关危险
HBV发展或从头激活危险取决于运用何种免疫按捺剂医治：在承受CD20抗体（如利妥昔单抗RTX）和TNF-α按捺剂的患者其危险明显增加；而运用糖皮质激素医治患者危险相对较低；承受霉酚酸酯（MMF）、甲氨喋呤（MTX）及咪唑硫嘌呤（AZA）医治的患者HBV从头激活危险较低。关于上述高危患者应紧密监测，或防备性给予恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定医治。
HBV或HCV急性或缓慢感染患者应禁用MTX，因其具有肝毒性。急性或缓慢HBV感染患者应转诊至肝脏病学专家或感染专家处就诊。最安全的防备办法即在露出前接种HBV疫苗，这也适用于免疫功用低下的患者。
3、丙肝病毒感染
一切承受长时刻免疫按捺剂医治的患者均引荐行丙肝病毒（HCV）筛查，且最好选用HCV血清学查看。现在文献显现Child分级A级的肝脏病变患者可慎重运用RTX和TNF-α按捺剂；而CYC、MMF、AZA等的安全性尚不清楚。免疫疾病患者运用干扰素α（IFN-α）为主的HCV医治计划需当心，其或许导致更多的本身免疫性疾病发作。
4、结核病埋伏感染
结核病埋伏感染是结核分枝杆菌的继续性、无症状性感染，选用免疫按捺剂医治会激活埋伏的结核杆菌（TB）。承受抗TNF-α药物医治的患者其激活率最高，承受RTX医治的患者最低。攻略引荐在开端任何免疫按捺剂医治之前都需行TB筛查。其他激活TB的危险要素包含：可增强免疫按捺效果的内科疾病（糖尿病等）、与结核病患者亲近接触、疫区寓居史及作业或生活在医院邻近等。
结核病筛查实验包含：结核菌素皮肤实验（TST）以及干扰素γ开释实验（IGRAs），后者更为灵敏，且不会遭到卡介苗接种的影响。但两种办法的灵敏性均有限，故专家引荐对一切高危人群均应选用这两者办法筛查。两种筛查实验均阳性的患者需行胸部X线查看清晰是否有活动性结核。保证没有活动性结核后，在开端免疫按捺剂医治前还需对埋伏结核菌感染进行医治。
5、水痘带状疱疹病毒感染
水痘带状疱疹是埋伏在三叉神经背根神经节内的水痘-带状疱疹病毒（VZV）激活所造成的。激活VZV的首要要素包含免疫功用低下及运用免疫按捺剂。当预备开端免疫按捺剂医治前2-4周，一切超越60岁的患者均应给予减毒活疫苗，50-59岁水痘病史阳性患者可考虑给予减毒疫苗医治。此外，免疫医治参谋委员会（ACIP）及美国风湿病协会（ACR）均主张对运用低剂量免疫按捺剂且超越60岁的患者选用疫苗医治，包含小剂量短期糖皮质激素医治、低剂量MTX或AZA医治。
6、HIV感染
HIV感染可导致固有免疫和取得免疫功用受损，诱导本身免疫性疾病的发作。近期疾病控制中心（CDC）攻略引荐一切就诊患者和一切本身免疫性疾病患者均需行HIV筛查，尤其是在开端免疫按捺剂医治之前。虽然攻略不引荐HIV患者运用免疫按捺剂，近期研讨显现这些患者运用免疫按捺剂是安全有用的。
7、进行性多灶性白质脑病
进行性多灶性白质脑病（PML）一般在免疫功用低下患者中呈现，因为埋伏感染的JC病毒激活所造成的，血清中检测出JC病毒抗体即可确诊。在选用糖皮质激素、CYC、AZA、MTX、MMF、英夫利昔单抗、RTX以及兼并多种免疫按捺剂医治的患者中均可发作PML，尤其是多发性硬化医治药物那他珠单抗医治后PML发作率更高。
研讨已清晰那他珠单抗医治后呈现PML的危险要素，包含JC病毒血清学阳性、免疫按捺剂运用史及那他珠单抗医治时刻。承受任何免疫按捺剂医治患者呈现无法解释的亚急性神经系统症状时需考虑到PML的或许，完善MRI、脑脊液查看及JC病毒PCR剖析等进一步清晰。
8、地方性盛行病感染
类圆线虫病是由寄生虫类圆线虫感染所造成的，一般在热带和亚热带地区呈现，其可在人体内埋伏十余年。免疫功用低下患者感染可无症状，但假如在体内播散则会呈现败血症性休克。一切来自疫区，比方美国西南地区的患者在开端免疫按捺剂医治前需进行类圆线虫检测。服用伊佛霉素可铲除类圆线虫，一次200μg/kg，接连服用两天；或隔两周服用一次，共服两次。
锥虫病是由克氏锥虫所造成的，首要在美国中部和南部盛行。免疫按捺剂可导致该病复发，并呈现心肌炎、脑膜脑炎等体现。
9、防备性免疫医治
攻略引荐对本身免疫性疾病患者进行疫苗接种以防备流感及肺炎球菌感染。近期攻略主张联合选用两种肺炎球菌疫苗，包含蛋白结合物（PCV13）以及多糖方法疫苗（PPSV23）。接种时刻为：开端或承受免疫按捺剂医治前2周及中止药物医治后3个月。但选用RTX医治是个破例，患者需求在医治前至少4周就接种疫苗，在中止医治后2-6个月内再次接种。给予免疫按捺剂医治人群减毒活疫苗是有争议的，因疫苗里的感染性病原体或许致病。
非感染性不良反应
1、糖皮质激素导致的骨质疏松
超生理剂量的糖皮质激素医治会经过诱导成骨细胞凋亡、按捺骨骼构成、促进骨溶解等方法导致骨质疏松。糖皮质激素导致的骨质疏松（GIOP）不同于其他原因导致的骨质疏松，这些患者中椎骨骨折的发作率高于髋骨骨折。在开端任何剂量糖皮质激素长时刻医治（≥3个月）前，应检测患者血压、血脂、快速血糖及25-OH-D3水平，超越40岁的患者，还应行骨密度测定；一切患者均应调整生活方法，包含戒烟限酒、规则训练等。长时刻医治患者还应给予钙和维生素D3弥补剂。
承受低剂量或短期GC医治的患者可根据危险分层来清晰是否需承受药物医治（表2）。双膦酸盐化合物应作为GIOP防备的一线药物；但育龄期女人的医治尚无共同一致。连续承受GC医治患者也没有GIOP防备性攻略。每月承受4次及以上静脉大剂量医治或口服大剂量医治12个月的患者可考虑给予双磷酸盐医治。
表2. 糖皮质激素诱导的骨质疏松防备和医治引荐
2、糖皮质激素诱导的骨坏死
据估计因GC医治导致的非创伤性骨坏死发作率高达38%，股骨头、膝关节及肱骨头是最常见的劳累部位。长时刻GC医治或短期大剂量医治均会导致骨坏死发作危险增高。选用GC医治的患者如呈现继续性关节痛苦或活动受限，需考虑骨坏死的或许。骨坏死的医治包含约束GC药物运用及转诊至专科医师处行下一步评价和医治。
3、糖皮质激素和上消化道并发症
GC运用可导致胃炎、溃疡以及上消化道出血等并发症发作危险增加，合用其他抗炎药、既往消化道溃疡病史及强的松总剂量超越1000mg或医治时刻超越3个月均可导致危险升高。关于这些高危患者，需给予质子泵按捺剂防备性医治。此外，高龄和伴消化道炎性病变的患者也应防备性用药。
4、TNF-α按捺剂和脱髓鞘疾病
研讨标明抗TNF-α医治与脱髓鞘或其他白质病变相关，既往多发性硬化（MS）和视神经炎病史患者应禁用，MS宗族史患者应慎用。承受TNF-α按捺剂医治的患者如呈现提示脱髓鞘的症状或体征时，应立即停用，并行进一步评价。
5、恶性肿瘤
一些免疫按捺剂的运用可增加恶性肿瘤发作危险，或许CYC是最常见的致癌性药物，其或许导致膀胱癌、皮肤癌、造血系统肿瘤及其他实体肿瘤的发作，其间膀胱癌最为常见。削减膀胱毒性的重要措施为充沛补液及医治剂量低于30mg，静脉输注CYC医治其毒性效果略低。并且CYC停药之后数年膀胱癌以及其他恶性肿瘤发作危险仍可继续存在。
CYC医治人群行膀胱癌筛查包含：每隔3-6个月行尿惯例查看以筛查血尿，呈现非肾小球性血尿患者应进一步行膀胱镜检扫除膀胱癌；初度评价阴性的患者，3年内每隔6-12个月均应复查尿惯例和尿细胞学查看。
现在文献显现TNF-α按捺剂医治可增加黑色素瘤发作危险，因而引荐定时行皮肤学查看。咪唑硫嘌呤或许增加癌症发作危险，尤其是淋巴瘤，肾移植或类风湿关节炎患者发作危险最高。
6、环磷酰胺和性腺毒性
已知CYC具有性腺毒性，或许导致女人卵巢早衰、影响男性精子构成、削减睾酮排泄、导致永久性不育症。一切育龄期并有生育需求的女人在进行CYC医治前应咨询内排泄医师，并进行评价。CYC医治期间选用性腺按捺疗法或可下降卵巢早衰危险；男性性腺功用低下可给予肌肉注射睾酮医治。
实验室筛查及监测
引荐一切患者在开端免疫按捺剂医治之前均完善根底实验室查看，包含HIV、埋伏TB、病毒性肝炎、全血细胞、血肌酐及肝功用检测等。在AZA医治前，还应检测5-巯基嘌呤-甲基转移酶（TPMT），该酶可使AZA失活。其他惯例检测目标应根据各种药物的毒性效果而定（见表3）。
表3. 免疫按捺剂运用时筛查及监测目标
骨髓按捺效果是一切免疫按捺剂均可发作的不良反应，尤其是CYC、MTX、AZA以及MMF等，应惯例监测全血细胞水平。免疫按捺剂肾毒性并不是很常见，但关于承受CYC、MTX及MMF的患者需定时监测。MTX、TNF-α按捺剂以及MMF或许存在潜在肝毒性，需定时查看肝酶水平。
其他筛查：MTX具有肺毒性，一般体现为过敏性肺炎，因而在开端运用前引荐进行基线胸片查看；此外，假如呈现肉芽肿样改动提示或许存在埋伏TB感染。
静脉免疫球蛋白医治
虽然一般以为静脉免疫球蛋白（IVIg）医治是安全的，但过敏反应、迟发性血栓栓塞事情及急性肾衰是最大的危险。其他罕见的迟发性不良反应包含各种方法的神经毒性、皮肤毒性、造血系统毒性；此外输注容量超负荷也会加重心衰。IgA缺少患者或许呈现IgA抗体，应输注去IgA的球蛋白，并提早给予抗过敏药物，NSAID以及抗组胺类药物有助于缓解轻度不良反应。
考虑给予患者IVIg医治时，应评价其呈现迟发性不良反应危险，尤其是年纪、兼并症、运用肾毒性药物、既往肾脏病史及心血管危险要素等。心衰危险高的患者应亲近监测血流动力学改变。一切患者在输注前，均应评价肾功用，包含尿量、血尿素氮及血肌酐水平。
定论
每种免疫按捺剂都有其共同的安全性特征。在开端免疫按捺剂医治前需求充沛评价其危险和获益，并给予适宜的防备措施，医治期间和医治后均行紧密监测。现在还需求展开相应的临床研讨以评价免疫按捺剂运用危险和不良反应，以及防备措施的有用性；并树立危险分层评价系统，开发新的生物标志物辅导个体化评价。
