万古霉素是糖肽类抗菌药物，首要效果于革兰氏阳性菌的细胞壁组成阶段。1956 年开端临床用于青霉素耐药的葡萄球菌感染，现在被用于医治对万古霉素灵敏的 MRSA 所造成的的包含皮肤软安排感染在内的严峻感染或用于青霉素过敏的患者。皮肤软安排感染的担负因感染患者并发症、确诊、抗菌药物可及性和病原微生物的灵敏性不同而有所差异。近期宣布在Current opinion in infection diseases杂志上的总述对万古霉素和代替在皮肤软安排感染中的医治进行了整理。
MRSA，作为医院获得性病原菌，是现在皮肤软安排感染的最首要病原菌。这些菌株带着 mec I、II 和 III 型，除了对青霉素和甲氧西林耐药外，还对其他品种的抗菌药物耐药。最早在 1990 年，在未露出于医疗机构的青年健康个别中发现了社区获得性 MRSA 菌株。虽然 CA-MRSA 也或许导致严峻或侵袭性感染，但首要仍是集中于感染部位。比照医院获得性 MRSA，社区获得性 MRSA 菌株只需有 mec IV 和 V 型骤变，仅对甲氧西林耐药，或许发作外毒素。
虽然万古霉素有许多缺陷（包含效果和耐受性欠佳，杂乱的药动学参数，逐步增多的灵敏性下降的报导和临床医治失利），但在 MRSA 所造成的皮肤软安排感染中仍占有了重要位置。最新的 IDSA 攻略关于置疑或确诊 MRSA 所造成的的严峻蜂窝安排炎引荐万古霉素作为一线医治，引荐力度为强引荐。
本文经过体系回忆 2007 年 1 月-2017 年 9 月的文献，对万古霉素的效果、安全性、药理学和微生物学进行总述，并评论现有依据的局限性，来清晰万古霉素在现有依据下医治皮肤软安排感染的位置和效果。
药动学和药效学特征
万古霉素是时刻依赖性抗菌药物，它的安排散布容积、细菌接种量和蛋白结合率影响它的临床效果。它的安排渗透性较低，但会遭到炎症和并发症的影响。比方糖尿病患者的皮肤安排浓度，比其他人低 10~30%。
AUC/MIC 是猜测万古霉素医治 MRSA 最佳的猜测目标，目标值的 AUC/MIC 至少 400 以上。在 meta 剖析中显现 AUC/MIC ≥ 400 能够削减 53% 的逝世率和 61% 的医治失利率。万古霉素谷浓度监测是优化万古霉素给药最为精准和有用的办法，特别是关于重症感染、肾功能不全，晚年患者，合用其他肾毒性药物、肥壮等。谷浓度最好在 10 mg/L 以上以防止挑选出万古霉素中介的金黄色葡萄球菌。
为敏捷到达谷浓度或最佳 AUC/MIC，引荐重症患者 25~30 mg/kg 的负荷剂量，但无随机对照实验证明。现在成人万古霉素医治药物监测共同引荐关于 MRSA 严峻感染给予负荷剂量。Monte Carlo 模型显现每天两次 15 mg/kg 给予万古霉素，一起谷浓度为 10-15 mg/l 医治 MRSA（万古霉素 MIC 为 1 mg/l）能够到达 AUC/MIC ≥ 400 的概率为 90%。
因为药物露出和临床/微生物应对、T＞MIC 与灭菌没有关系，万古霉素简直都是连续性输注。研讨显现万古霉素继续输注比照连续输注能够更快更安稳到达医治浓度。两个 meta 剖析显现万古霉素继续输注比照连续输注有更低肾毒性发作危险，但关于医治失利和逝世没有差异。可是这些成果多为调查性研讨，存在较高的选择性偏倚。
临床效果和安全性
在 2008 年- 2013 年宣布的万古霉素比照利奈唑胺医治皮肤软安排感染和 MRSA 所造成的皮肤软安排感染的 meta 剖析中，利奈唑胺有更高的临床和微生物有用率，但血液体系毒性和胃肠道反响更高，万古霉素有更好的肾脏毒性。归入 9 个 RCT 共 3144 名患者的 meta 剖析显现：利奈唑胺关于 MRSA 感染亚组剖析中，有更高的临床和微生物有用率，血小板削减和厌恶更常见，而肾毒性未进行剖析。
在比较万古霉素和达托霉素（依照说明书给药 4 mg/kg）临床和微生物有用率的两个 meta 剖析中，达托霉素对金黄色葡萄球菌所造成的皮肤软安排感染的安全性和有用率非劣于万古霉素，而且削减了医治时刻。肾脏损害、厌恶、头痛的发作率更低，但达托霉素停药后有磷酸激酶上升、敏捷复发的报导。
特拉万星在 2009 年被同意用于革兰氏阳性菌所造成的的皮肤软安排感染。一个 meta 剖析显现关于万古霉素，特拉万星医治 MRSA 所造成的皮肤软安排感染有更高的微生物有用率。一个 III 期临床实验显现：特拉万星和万古霉素别离有 6%（n = 822）和 2%（n = 856）的肾脏毒性或急性肾损害，6% 运用特拉万星的患者血清肌酐水平至少上升至 1.5 mg/dl，或至少比基线上升了 50%。荟萃剖析显现特拉万星比照万古霉素有更高的肾脏毒性。FDA 关于中至重度肾功能损害（肌酐铲除率 ≤ 50 ml/min）的患者运用特拉万星给予了黑框正告。
头孢洛林是一个广谱头孢菌素，关于 MRSA 和大多数革兰氏阴性菌都有活性。归入 3 个 RCT 的 meta 剖析显现：头孢洛林非劣效于万古霉素和氨曲南。总逝世率、严峻不良事情、不良反响所造成的停止运用和总的不良事情发作差异没有统计学含义。
特别唑胺是第二代恶唑烷酮类抗菌药物，依据两个临床实验证明其效果不劣于利奈唑胺，被同意用于急性皮肤软安排感染。特别唑胺的耐受性高于利奈唑胺，荟萃剖析显现特别唑胺血小板下降的发作率更低。现在没有研讨直接比照特别唑胺和万古霉素，归入 16 个 RCT 的网状 meta 剖析显现特别唑胺临床应对率和医治后的点评结局优于万古霉素。
meta 剖析显现替加环素医治皮肤软安排感染的临床有用率比照万古霉素并无统计学优势。特别是欧洲药品办理局和 FDA 在 2013 年给予了安全性正告后，关于替加环素的有用性的质疑逐步增多。荟萃剖析归入 FDA 同意或超说明书的 III 期或 IV 期临床实验显现：替加环素医治严峻感染有更高的逝世率，但未在皮肤软安排感染中所证明。
非劣效性研讨证明了达巴万星（DISCOVER 1 和 2 研讨）和奥利万星（SOLO I 和 II 研讨）关于万古霉素的效果，故被同意用于急性皮肤软安排感染。他们的优势在于较长的半衰期，能够院外医治，单剂量给药。虽然他们在体外体现出了关于万古霉素中介的金黄色葡萄球菌较好的活性，但因为较高的蛋白结合率，掩盖了其在体内的活性。较长的半衰期也或许导致严峻不良事情的发作。
除了特拉万星有更为严峻的不良反响外，其他医治皮肤软安排感染的抗菌药物的不良反响都与万古霉素有可比性。一些依据标明利奈唑胺有口服制剂、达托霉素能够削减医治周期而优于万古霉素。可是，现有依据有限，临床实验质量不高，皮肤软安排感染界说纷歧，万古霉素或其他比照抗菌药物的剂量并非总是适宜。在一些研讨中，其他抗菌药物有更高的困难梭菌感染危险，或许增加了抗菌药物的耐药。
依据现有未经杰出规划的临床实验的依据，Cochrane 体系点评强调了特别是关于利奈唑胺依据的局限性。而特别唑胺优于万古霉素的定论则是经过网状 meta 剖析，归入了低质量研讨，而非直接的比照。研讨规划和研讨质量各不相同，有些是双盲研讨，有些则为非盲。总的来说，随机分配办法也是部分报导。
现有依据的局限性
现在点评万古霉素在皮肤软安排感染中的效果的首要问题是皮肤软安排感染的界说和分类不同。1998 年 FDA 界说的皮肤软安排感染包含更深层的软安排感染，或需求外科手术干涉（感染性溃疡、烧伤和脓肿）和其他严峻并发症需求医治的。首要效果结尾目标缺少客观性，依据临床医生在 7-14 天内进行点评。2013 年，FDA 宣布了新攻略，修订了术语和结局目标。急性皮肤软安排感染包含蜂窝安排炎、丹毒、皮肤脓肿和最小外表 75 cm2 巨细的创伤感染。首要效果目标为至少 20% 巨细损害的减退和初始医治 48-72 小时后退热。前期的初始效果点评能够保证抗菌药物的敏捷有用、下降免疫反响所造成的的稠浊影响。只要急性细菌感染才会促进微生物成果的点评。
RCT 依据预先设定的结局规范，金规范效果的点评和药物安全性的点评，能够监督办理医治皮肤软安排感染的新的抗菌药物。虽然现已建立了内部有用性的点评，但不能保证其他或许独立影响皮肤软安排感染结局的猜测因子：宿首要素（年纪，体重，合并症），感染相关（类型、部位、严峻程度）和病原微生物。最常用的首要结局目标是临床治好，即大多依据医生点评的临床缓解，但不是客观、可测量、可仿制的目标。别的，临床实验严厉的归入扫除规范扫除了一些并发症（如中性粒细胞削减）或许影响首要结局目标。因而，实验人群不能反映实在国际人群，约束了其在特定现在人群中发现差异的或许。别的，误报数据也是一个非常大的约束。一个归入 17 个 RCT 的 meta 剖析讨论抗菌药物医治皮肤软安排感染，仅有 37% 的临床实验报导了合并症状况，没有一个临床实验说到严峻合并症，而且感染类型并没有清晰的解剖学部位。此外，仅有 6 个研讨遵照了 FDA 攻略对至少 70% 的患者进行了病原微生物的点评。
定论
现在文献以为经过直接比照，万古霉素医治皮肤软安排感染的临床效果不优于新的或老的抗菌药物。万古霉素的药动学特征是其首要缺陷，其剂量需求个别化，TDM 监测谷浓度，肾脏毒性和下降耐药菌株的挑选。其他药物有优于万古霉素的优势：利奈唑胺有口服制剂，达托霉素能够削减静脉医治时刻，头孢洛林耐受性好。近期同意的糖肽类药物（奥利万星和达巴万星）有较好的药动学参数，对立 MRSA 高效。单剂量给药，无需剂量调整也无需 TDM。可是这些药物均被用于指针清晰的感染的操控，而关于严峻或侵袭性感染则无有用的信息。
综上所述，医治皮肤软安排感染的依据依据现在临床可获得的成果存在局限性。需求于 RCT 外部有用性进行点评使得其能够愈加有用的应用于临床实践。此外，考虑到新的抗菌药物对微生物的影响，怎样将他们归入本地的抗菌药物科学化办理值得细心考量。
