自第1个非甾体类抗炎药（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）阿司匹林面世一百年来，NSAIDs在临床使用上现已积累了丰厚的经历。它首要经过阻断前列腺素（PGs）组成的机制完成抗炎、解热、镇痛等效果。近年来研讨的热门会集在NSAIDs的抗肿瘤效果和机制上，并取得了必定开展。有研讨标明，规则地服用阿司匹林或其他NSAIDs后结肠癌的发作率显着下降。NSAIDs经过多方面的机制来按捺肿瘤，可效果于多个靶点。环氧化酶-2（COX-2）是其中之一，在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等患者的癌安排中发现COX-2安稳表达，而在正常安排中未发现COX-2表达。现在以为NASIDs的抑瘤效果体现在肿瘤发作进程的各个环节，如经过多条信号传导通路按捺COX-2活性、按捺肿瘤血管构成、促进肿瘤细胞凋亡等。现将近年来NSAIDs抗肿瘤效果及机制的研讨开展报导如下。
1 NSAIDs的抗肿瘤效果
很多研讨报导标明，水杨酸类、吡唑酮类及乙酸类等不同品种的NSAIDs对不同肿瘤在体内、体外及临床上具有必定程度的按捺效果。黄琰菁等研讨发现，阿司匹林能够时刻剂量依靠性地按捺体外培育的人胶质瘤H4细胞增殖，其机制或许与诱导细胞凋亡、延伸细胞周期的G0/G1期、上调p21和p27蛋白的表达有关。NSAIDs类药物对体外培育胃癌细胞SGC7901、直肠癌细胞等均有不同程度的按捺效果。Johnsen等研讨发现，塞来昔布能够在体内试验中按捺荷瘤小鼠中人神经母细胞瘤成长。Sadeghi等经临床剖析标明，惯例剂量服用阿司匹林能够显着下降激素受体阳性患者乳腺癌的发病率。近年来NSAIDs抗肿瘤机制也多见报导，赵秀兰等研讨发现，NSAIDs可经过上调RKIP的表达水平来按捺NF-κB的活性，促进二甲肼造模小鼠中大肠癌细胞凋亡。赵宪琪等研讨初次发现，COX-2在大鼠肝癌细胞CBRH7919中表达；塞来昔布对CBRH7919细胞的成长具显着的按捺效果。许东奎和蔡建春发现，COX-2在肝癌细胞中呈高表达状况。COX-2与肿瘤密切相关，具有肿瘤细胞周期阻滞、促进肿瘤血管构成的效果。NSAIDs能经过多种机制对立肿瘤，静永旺等研讨发现，阿司匹林能够经过阻断Wnt信号通路、按捺NF-κB的激活、按捺NO合酶、调控环氧合酶等多种效果机制联合起到抗肿瘤效果。
2 COX-2
COX-2是NSAIDs抗肿瘤效果的首要靶点。COX是PGs组成的重要限速酶，至少存在COX-1、COX-2两种同工酶。COX-1是行使维护黏膜细胞等效果的结构酶，在大多数安排中均有表达。而COX-2为诱导酶，在许多安排中低表达。近年来研讨标明，COX-2催化发作的PGs除了介导炎症、痛苦等外，还与某些肿瘤尤其是消化道肿瘤的发作密切相关。王立峰等研讨发现，与正常人相比较，在6%侵袭性鳞状细胞癌和70%食管腺癌患者的食管黏膜上皮、食管安排中均检测到COX-2蛋白的高表达，阐明COX-2的表达或许是食管腺癌构成原因之一。Stoppoloni等研讨发现，COX-2经过激活膜型金属蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-2的表达来增强对基底膜胶原基质的消化，然后增强肿瘤的侵袭才能。这进一步阐明COX-2的表达对肿瘤的构成、成长起到重要效果。
3 NSAIDs的抗肿瘤效果机制
3.1COX-2是NSAIDs抗肿瘤效果的首要靶点NSAIDs的抗肿瘤效果机制首要与按捺COX-2的表达有关。周蕾和于东红研讨标明，NSAIDs药物舒林酸对胃癌的按捺效果首要与其按捺COX-2的表达有关。Kolev等选用RT-PCR法检测COX-2的mRNA的相对表达量试验标明，胃癌淋巴结搬运患者COX-2的mRNA的相对表达量显着高于无淋巴结搬运患者，并且，胃癌患者病灶巨细与COX-2的表达量呈正比。Sheng等研讨标明，一起打针HCA-7细胞株（表达COX-2蛋白和mRNA）和HCT-116（不表达COX-2蛋白和mRNA）结肠癌细胞株于裸鼠中造模成功，打针COX-2按捺剂SC-58125于成模小鼠7d后，HCA-7小鼠肿瘤按捺率达90%，而HCT-116小鼠肿瘤细胞克隆数没有影响。徐刚等研讨发现，联合打针COX-2按捺剂塞来昔布和吉西他滨于胰腺癌荷瘤小鼠与独自运用吉西他滨组比较，肿瘤按捺效果差异有统计学含义。这些观念都阐明，COX-2是NSAIDs抗肿瘤效果的首要靶点。
一起，在依靠于COX-2途径中，NSAIDs抗肿瘤怍用的进一步机制或许是经过按捺COX-2表达按捺重生血管构成，阻止肿瘤细胞搬运等。王小敏等研讨发现，塞来昔布能够呈时刻依靠性、剂量依靠性地按捺体外培育人子宫颈癌HeLa细胞中COX-2蛋白的表达，进而按捺HeLa细胞成长。Gore等研讨发现，COX-2能够促进肿瘤血管构成。因而经过按捺COX-2的表达，进而按捺肿瘤血管构成的办法能够起到抗肿瘤的效果。
3.2经过按捺重生血管构成抗肿瘤肿瘤的发作、开展进程中，新血管的构成、足够的血液供给起着重要效果。别的，新血管的构成关于肿瘤细胞的搬运也起到积极效果。血管内皮成长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞成长因子（bFGF）是血管构成中最重要的两个因子。它们经过影响内皮细胞排泄降解细胞基质成分，在细胞间质构成血管。Shtivelband等研讨标明，NSAIDs能够经过按捺VEGF的mRNA的转录进程来按捺结肠癌血管构成，进而按捺结肠癌。PGs能够影响毛细血管再生，促进VEGF、bEGF的表达，因而COX-2的表达遭到按捺后，PGs生成遭到按捺，进而影响VEGF、bEGF的表达，然后起到按捺肿瘤血管构成，进而按捺肿瘤细胞成长的效果。
3.3经过诱导肿瘤细胞凋亡抗肿瘤NSAIDs除了经过按捺COX-2的表达来发挥抗肿瘤效果外，其他NSAIDs如舒林酸等能够经过诱导肿瘤细胞凋亡来起效果。并且它们所诱导的肿瘤细胞凋亡或许与凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax以及抑凋亡蛋白过氧化物酶体增生物激活受体δ（PPARδ）等相关。Gillissen等研讨标明，关于Bax基因缺失上皮细胞，NSAIDs不能使其发作细胞凋亡，而氟尿嘧啶（5-Fu）能够使该细胞发作细胞凋亡，阐明NSAIDs诱导细胞凋亡需求Bax的参加。Fontaine等发现，NSAIDs效果于非小细胞肺癌细胞同样会导致细胞凋亡，估测其原因或许为NSAIDs促进了细胞色素C和凋亡诱导因子（AIF）的开释，激活了caspase，进而发作了级联反响，启动了细胞凋亡程序。但由于非小细胞肺癌细胞不表达COX-1与COX-2，因而估测NSAIDs对非小细胞肺癌细胞的成长按捺效果与COX-2无关。别的，Chiu和Su研讨发现，NSAIDs诱导肿瘤细胞凋亡或许与下调COX-2和Bcl-2水平，进步caspase-3或Bax的表达水平有关。许朝和姜藻研讨标明，NSAIDs诱导胃癌细胞株SGC7901凋亡或许是由于PI3K/Akt信号转导通路中Skp2和NAG-1的表达被阻断相关。
3.4其他机制周斌等研讨发现，在结肠癌的发病、开展中，三叶肽TFF1的表达量起着很重要的效果。Hemdndez等研讨也发现，阿司匹林经过按捺SW480细胞TFF1的表达进而按捺结肠癌。TFF1或许是NSAIDs抗肿瘤效果中未被深入研讨的一项内容，值得进一步深入探讨其机制等相关问题。别的Bigioni等研讨发现，舒林酸等NSAIDs药物可按捺肿瘤多药抗性相关蛋白1（MRP-1）等的活性，进而增强抗肿瘤药物的敏感性，然后起到抗肿瘤效果。
4 结语
NSAIDs抗肿瘤效果现已成为NSAIDs研讨的热门问题，并且其抗肿瘤效果现已得到广泛的验证，跟着生物技术特别是各类分子生物学技术手段的开展，NSAIDs抗肿瘤效果在分子水平上得到证明，为NSAIDs进一步愈加广泛地使用于临床实践中起到了杰出的推进效果。COX-2按捺剂选择性和非选择性两品种型均在临床中广泛使用于抗肿瘤中，并且选择性COX-2按捺剂具有更佳的临床效果，对消化体系、肾脏等器官不良反响小，但剂量偏大会呈现耐受和胃肠道出血等症状。NO-NSAIDs的呈现为消化道体系肿瘤患者供给了最为安全有用的防治办法。但关于其报导较少，需进一步研讨。由于对NSAIDs抗肿瘤效果的研讨首要停留在体外试验或动物试验上，药物在临床上的使用状况还需求很多的研讨工作，效果更需求进一步证明。尤其是在药物使用的配伍是否会带来不良反响，药物剂量和阶段能否给患者带来不良反响，以及怎么应对不良反响等都需求进一步研讨。
别的，现在国内外关于NSAIDs的抗肿瘤效果的研讨首要会集在消化道肿瘤上，关于其他体系的肿瘤还处于起步阶段，如卵巢癌、肺癌等，因而，需求针对各体系肿瘤打开很多的试验及临床研讨，为防治肿瘤的临床用药奠定坚实的根底。
