曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能承受化疗。可是，其效果现已到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，跟着人们对分子遗传学知道的不断增强，NSCLC被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向医治药物。靶向药的运用，显着改进了NSCLC患者的预后。
带有表皮成长因子受体（EGFR）骤变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线医治中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上发布总述，全面评论临床相关的驱动基因骤变的状况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在医治中的位置及其耐药机制。
肺癌是肿瘤国际的头号杀手。在2014年，估计将有224210名新确诊的肺癌患者，并且其间大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面临晚期NSCLC只能运用“含铂类药物的化疗”这一招。 这招与最佳支撑医治比较，尽管必定程度上添加了患者总生计期（OS），但它的上限也仅限于20%的反响率和8-10个月的中位生计期。
跟着分子遗传学研讨的不断开展，人们渐渐测验辨认导致NSCLC的要害基因骤变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依靠这个概念应运而生，而它存在的根底，是“肿瘤的生计十分依靠于单一的癌基因表达”这一观念。详细到NSCLC，其癌基因依靠特性已被证明，也因而诞生了各种特异性的分子靶向药物。
肺腺癌作为占有NSCLC总数50%以上的大户，是最常见的安排亚型。这样分型的含义在于，随机实验成果标明，非鳞状NSCLC运用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西他滨。肺腺癌能够依据相关驱动基因骤变进一步细分红更多的亚群（图1）。截止现在，这些驱动基因包含EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因骤变和ALK，ROS1和RET基因重排。
鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR基因骤变十分稀有，只要成纤维细胞成长因子受体-1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体2（DDR2）基因骤变和PI3KCA基因的扩增和骤变比较常见（图1）。针对上述变异的靶向医治药物在临床上也的确十分有用。
图1.非小细胞肺癌遗传变异的扼要状况
EGFR骤变
EGFR又叫HER1或许ErbB1，是ErbB受体宗族四大成员之一。EGFR过火频频表达能激活下流重要的信号通路（如ALK），然后导致细胞增殖，存活，搬运及血管生成等。因而，在NSCLC的研讨中，EGFR一直是一个热门。像吉非替尼和厄洛替尼这样前期的小分子EGFR酪氨酸激酶按捺剂（TKI）在刚面世时是面向一切既往承受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFR TKI则在此根底上有了长足的开展。
回忆性研讨显现，亚裔、女人、腺癌、既往少数/无吸烟史等临床特色能够添加EGFR TKI医治的灵敏率。这个定论的分子根底是，18-21号外显子骤变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点骤变）能编码出很多EGFR 酪氨酸激酶，上述骤变别离占总骤变状况的45%和40%。
别的还有18号外显子的骤变及20号外显子的刺进骤变，占总骤变状况的5%-10%。18号外显子的骤变能添加EGFR TKI的灵敏性，而20号外显子的骤变却会导致EGFR TKI原发耐药。EGFR骤变在具有前述临床特征的患者中愈加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人具有EGFR基因骤变。而关于那些无吸烟史的东亚人，这项份额高达50-60%。
多项研讨标明，关于初发的灵敏性EGFR骤变的NSCLC患者，运用TKI医治在反响率（ORR）、无开展生计期（PFS）和日子质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研讨（IPASS）成果标明，关于经挑选的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。
但关于EGFR野生型患者，TKI治效果果并不抱负，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研讨中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改进有EGFR基因骤变患者的ORR和PFS。这些研讨为晚期NSCLC的合理医治供给了依据。因而，晚期NSCLC患者应惯例进行EGFR基因检测，并依据骤变状况挑选是否行EGFR TKI一线医治。
一般状况下患者对EGFR TKI耐受性杰出。EGFR TKI常见的副效果包含痤疮方法皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。比较化疗，很少呈现3级-4级不良反响，故较少呈现调整剂量和停药。坏消息是，一切承受TKI医治的患者终究会呈现耐药，并终究导致肿瘤开展和逝世。好消息是，人们经过重复活检现已发现了TKI医治耐药的部分分子机制。比方，大约有50%的获得性耐药患者身上呈现了前文提及的20号外显子（T790M）变异。
此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K骤变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。根据此，新一代的分子靶向医治药物开端针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。
比方第二代的不可逆EGFR TKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB按捺剂。这意味着他们能在按捺EGFR骤变表达的一起还能按捺T790M耐药变异。尽管临床前研讨显现效果喜人，不过阿法替尼和达克替尼医治一代EGFR TKI耐药的临床研讨却并不尽善尽美。一项随机研讨标明阿法替尼对经一代EGFR TKI医治过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂适当。
另一项研讨证明达克替尼也相同。但在最新的指南中，阿法替尼已被引荐作为EGFR骤变的非小细胞肺癌一线医治计划。
第三代EGFR TKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的挑选性更高，临床效果更佳且毒性更小。前期的研讨标明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFR TKI医治过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR别离到达58%和64%。这些成果进一步证明了在疾病开展阶段及时的进行分子剖析以挑选最佳医治计划的重要性。
棘皮动物微管相关蛋白样4与间变淋巴瘤激酶交融基因（EML4-ALK）基因重组
EML4和ALK两个基因别离坐落人类2号染色体的p21和p23上。这两个基因片段的倒位交融能够使得安排表达新的交融蛋白EML4-ALK，这种交融基因能经过PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途径导致肿瘤的发作。
因而，EML4-ALK是新发现的肺腺癌驱动基因。ALK基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的4%-7%。它更简单呈现在既往少数/无吸烟史和年青的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更详细而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约33%非EGFR和KRAS骤变的NSCLC患者会呈现EML4-ALK骤变。并且，EML4-ALK骤变有很强的排他性，即当它骤变时，其他驱动基因往往不会发作变异。
ALK按捺剂包含克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一项III期研讨中，与化疗比较，克唑替尼用于初治的ALK基因骤变的晚期NSCLC患者，其ORR（45%：74%）和PFS（7个月：10.9个月）均有显着前进。在另一项III期研讨中，克唑替尼用于经治的ALK基因骤变的晚期NSCLC患者的临床效果也显着优于单药化疗（ORR 65%：20%；PFS 7.7个月：3个月）。
克唑替尼的多种耐药机制也渐渐被报导。如二次骤变的ALK酪氨酸激酶结构域（最常见的是L1196M骤变），ALK拷贝数添加，以及新的驱动基因呈现（如EGFR和KRAS骤变）等。对耐药机制的了解决议着未来靶向药物开展的方向。
色瑞替尼是第二代的ALK按捺剂，可用于初治的或克唑替尼医治失利的ALK阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼医治失利的患者的ORR别离为66%和55%。最近，美国药品食物管理局（FDA）同意色瑞替尼用于ALK阳性的搬运性非小细胞肺癌和克唑替尼医治失利的非小细胞肺癌患者。在另一项临床实验里，alectinib医治ALK阳性的初治患者，ORR可达惊人的93.5%。
ROS1染色体易位
ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1染色体的易位能够激活 ROS1 激酶活性。ROS1常常呈现在从不吸烟的年青人身上。一般的病理类型为腺癌。骤变者约占NSCLC总数的3%。临床研讨显现，克唑替尼对ROS1阳性的NSCLC有用，其ORR达56%。
BEAF基因骤变
BRAF基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF宗族的一员。BRAF能经过磷酸化MEK和激活下流的ERK信号通路介导肿瘤发作。只要1%-3%的非小细胞肺癌会呈现BRAF基因骤变，这其间有50%是BRAF V600E位点骤变。
BRAF基因骤变更简单呈现腺癌中，而BRAF V600E在女人和不吸烟的患者中更常见。BRAF按捺剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他们对BRAF V600E骤变的NSCLC患者有用。
在I/II期研讨中，达拉菲尼用于经治的BRAF V600E基因骤变的NSCLC患者能够有40%的反响率和60%的疾病操控率。根据如此令人震惊的成果，FDA颁发达拉菲尼突破性疗法确定，用于既往承受过至少一次含铂化疗计划的BRAF V600E骤变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
MET过表达
MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发作、开展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下流信号途径的激活，终究导致细胞的转化、增殖和反抗细胞凋亡、促进细胞生计、引起肿瘤搬运、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。大约7%的NSCLC患者可呈现MET的过表达。
开始数据标明，克唑替尼医治MET过表达的非小细胞肺癌可有33%的反响率。而关于那些MET高度过表达的患者，反响率为67%。
KRAS 基因骤变
KRAS是RAS宗族的一员。KRAS的骤变会继续影响细胞成长，并阻挠细胞逝世，然后导致肿瘤的发作。伴有KRAS基因骤变的NSCLC患者会有更高的复发和搬运几率。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS骤变的风险要素。现在并没有医治KRAS基因骤变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研讨要点也都会集在KRAS的下流通路上，如MEK。
在一项随机研讨中，口服的MEK按捺剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的KRAS骤变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗比较，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3个月：2.1个月）、OS（9.4个月：5.2个月）均有了长足的前进。
HER-2基因骤变
HER-2（又叫ErbB2）和EGFR相同，也是ErbB受体宗族四大成员之一。HER-2是一个增殖驱动，它在NSCLC中的反常表现为扩增、过表达和骤变。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2骤变占1%-2%。大部分呈现HER-2基因骤变的NSCLC患者是女人、不吸烟者和腺癌患者。
尽管在乳腺癌中，HER-2按捺剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）关于HER-2阳性的患者有用，可是这并不适用于肺癌。一项研讨对比了独自化疗与化疗联合曲妥珠单抗医治HER-2阳性的非小细胞肺癌，成果差异并没有统计学含义。
现在仍有曲妥珠单抗和阿法替尼医治HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研讨在进行，咱们只能拭目而待。
RET易位
RET基因能够与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位交融。这种现象能够在1%的腺癌患者中发作。但关于年青的，不吸烟的患者来说，概率能够提升到7%-17%。卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶按捺剂早已被同意运用于RET阳性的其他肿瘤。而关于非小细胞肺癌的临床实验也正在紧锣密鼓的进行傍边。
别的，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET按捺剂。
NTRK1（神经养分酪氨酸激酶1型受体）基因交融
NTRK1基因能编码高亲和力的神经成长因子受体（TRKA），然后促进细胞分解。MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 交融都能够导致结构性的 TRKA 激酶活性的改动，然后发挥癌基因的效果。据报导，约有3%的没有其他已知癌基因骤变的NSCLC患者肿瘤中能够发现NTRK1基因交融现象。NTRK1按捺剂正在临床实验阶段，如克唑替尼、ARRY-470和来他替尼（lestaurtinib）。
FGFR1（成纤维成长因子受体1）扩增
FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它经过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发作。13%-25%的肺鳞癌能够检测出该种骤变，肺腺癌中稀有。
吸烟史FGFR1骤变的风险要素。FGFR1骤变对预后的影响仍不可知，由于各项报导的定论并不共同。用FGFR按捺剂来医治肺鳞癌的研讨刚刚起步。开始研讨的数据标明，用BGJ398（一种广泛的FGFR按捺剂）来医治FGFR1阳性的肺鳞癌，反响率为11.7%。
DDR2（盘状逝世受体2）基因骤变
DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类成长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞搬迁、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中能够呈现DDR2骤变。达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶按捺剂，从前被用于缓慢粒细胞性白血病。最新研讨发现，达沙替尼医治DDR2骤变的肺鳞癌同步缓慢粒细胞性白血病有用。而达沙替尼医治DDR2骤变的肺鳞癌的临床研讨仍在进行中。
PI3K信号通路反常
PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的中心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的扩大、PTEN基因功能的损失都会引起PI3K信号通路的改动。据报导，PI3KCA扩增和骤变别离占非小细胞肺癌的37%和9%。PI3KCA骤变是肺鳞状细胞癌的不良预后要素。PI3KCA按捺剂现在没有面世。
展望
肿瘤的EGFR和ALK基因检测正逐渐成为惯例检测项目，而更多的检测也亟待进行。现在的问题是，接连的检测多个基因会导致该项工作效率低下。最近的一项研讨证明，原则上多重检测是可行的。经过多重检测，能够快速的为肺腺癌患者找到骤变的基因并挑选对应的分子靶向药物，能够显着的改进患者生计期。
与此一起，新的癌驱动基因正连绵不断的被发现。在一个肺腺癌的全面基因组学研讨上，人们发现75%以上的遗传改动是靶向性的。另一项针对肺鳞状细胞癌的基因组研讨成果则标明，长期露出于致癌微环境会致癌，不论你是什么人种，也不论你日子在哪里。
从非小细胞肺癌分子靶向研讨中得出的最新定论将会给患者带来新的医治期望。接下来的基因组测序将与临床密切相关。
尽管本总述只是论说了分子靶向医治和相关的癌驱动基因，其他的非小细胞肺癌靶向医治也正蒸蒸日上。比方贝伐单抗（一种抗血管生成剂）联合紫杉醇+铂类医治能够改进患者总生计期。另一个如火如荼的医治范畴是分子调理免疫应对。
跟着人们对肿瘤免疫生物学理论的认知不断加深，新的免疫疗法正在飞速开展。比方单克隆抗体的诞生。这些疗法现已在黑色素瘤的医治中展示了威力。不出意外的话，它们也将在非小细胞肺癌医治中一展拳脚。
总结
非小细胞肺癌的基因检测现已彻底改动了它本来的分型和医治方法。非小细胞肺癌不再被视为一个疾病，它是一类由不同分子亚型构成的异质性疾病。其成果是，针对性的运用分子靶向药物改进了很多患者的临床效果。比方在肺腺癌范畴，EGFR基因骤变和ALK基因重组意味着单纯化疗不再是首选医治。
不久曾经，肿瘤的活检意图只是是为了确诊肿瘤。但现在，这种状况现已改动。对非小细胞肺癌患者进行安排活检来测定EGFR和ALK状况现已是一个重要的治疗过程。
