软组织肉瘤发病率低，但由于恶性程度高、预后差，一直以来都是临床实践中的医治难点。现在国内关于搬运性软组织肉瘤的二线或以上医治，缺少规范的医治计划，亟需有用的药物添补这一空白。
由正大天晴药业集团股份有限公司自主研制的盐酸安罗替尼，是一种新式小分子多靶点酪氨酸激酶按捺剂（TKI），能有用按捺 VEGFR（血管内皮细胞成长因子受体）、PDGFR（血小板衍生成长因子受体）、FGFR（成纤维细胞成长因子受体）、c-Kit（干细胞因子受体）等激酶，具有抗肿瘤血管生成和按捺肿瘤成长的作用，现在已正式取得 CFDA（国家食品药品监督办理总局）同意上市，用于晚期 NSCLC（非小细胞肺癌）的三线医治，添补了晚期 NSCLC 三线医治的空白。
值得一提的是，安罗替尼在软组织肉瘤中也显现出杰出的作用和安全性。2016 年，安罗替尼医治搬运性软组织肉瘤的 II 期临床研讨当选 ASCO（美国临床肿瘤学会）口头报告；2018 年，安罗替尼医治搬运性软组织肉瘤的 IIB 期临床研讨再次露脸 ASCO 口头报告，得到全球专家的重视。
近期，安罗替尼医治搬运性软组织肉瘤的 II 期临床研讨成果在《Clinical Cancer Research》杂志上正式宣布，再次引发了国内外同行的广泛热议，以下具体解读这一 II 期研讨。
注：《Clinical Cancer Research》，简称 CCR，归于医学职业，「肿瘤学」范畴的优异级杂志，2018 年最新发布的影响因子为 10.199 分。CCR 杂志由 American Association for Cancer Research（美国癌症研讨协会）出书或办理。CCR 杂志首要宣布与癌症细胞或分子特征，癌症防备，确诊和医治相关的临床研讨。首要聚集于立异性的临床研讨和链接实验室和临床的转化型研讨。CCR 杂志首要喜爱于以下研讨：点评抗肿瘤新药的临床研讨，猜测肿瘤发生率、医医治效和结局的相关分子变异研讨以及行将进入临床的新药或新的生物制剂的实验室研讨。
布景
软组织肉瘤是一类异质性较大的恶性肿瘤，包含 50 多种不同的亚型，且不同亚型的患者发病率和逝世率各异。曩昔 40 年，晚期或搬运性软组织肉瘤患者，引荐运用的一线医治计划为多柔比星单药或联合其他细胞毒药物化疗。
近年来，搬运性软组织肉瘤的医治取得了一些研讨发展，如 Olaratumab（靶向血小板衍生成长因子受体α[PDGFRα] 的单抗），联合多柔比星医治能够明显延伸患者的 OS（总生计期），提示 PDGFRα可作为软组织肉瘤的潜在医治靶点。此外，一些药物获批用于一线化疗失利后的患者，包含曲贝替定（适用于平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤），艾瑞布林（用于脂肪肉瘤），帕唑帕尼（用于非脂肪细胞与非胃肠道间质瘤的软组织肉瘤）。
但是，搬运性软组织肉瘤的患者的预后依然较差，中位 OS 很少超越 1 年。搬运性软组织肉瘤的医治仍面临着很多应战，仍需进一步的研讨以满意这类患者的医治需求。
血管内皮成长因子（VEGF）是血管生成的首要促进因子，在肿瘤成长、侵袭和搬运中发挥总要作用。此外，成纤维细胞成长因子及其受体（FGF/FGFR）通路的活化也会促进肿瘤的成长，且有促进血管生成的作用。除了血管生成通路，增殖通路的活化，如 PDGF（血小板衍生成长因子）和 c-Kit 也会添加软组织肉瘤的侵袭性。综上，这些研讨提示，血管生成和肿瘤增殖因子能够作为软组织肉瘤的潜在医治靶点。
安罗替尼是一个新式的多靶点按捺剂，一起靶向肿瘤增殖、血管生成和肿瘤微环境。通过高选择性和高亲和力与 VEGFR 和 FGFR 结合，能够按捺 VEGF/VEGFR 通路。此外，安罗替尼还能够按捺 PDGFRα/β、c-Kit 等激酶的活性，明显按捺肿瘤增殖。
在临床前研讨中，安罗替尼在多种移植瘤模型中显现出抗肿瘤活性。在安罗替尼的 I 期研讨中，在多种肿瘤中观察到作用，例如结直肠癌，非小细胞肺癌，肾通明细胞癌，甲状腺髓样癌和软组织肉瘤。药代动力学研讨显现在给药 4-11 个小时后，安罗替尼到达最大血药浓度，然后缓慢铲除。
首要的严峻不良事情（SAE）包含高血压，甘油三酯升高，手足皮肤反响和脂肪酶升高。根据临床前和 I 期研讨的成果，展开了这项 II 期临床研讨，在软组织肉瘤中进一步点评安罗替尼的作用和安全性。
办法
首要入组规范：
1.年纪 ≥ 18 岁，ECOG PS 评分 0-2 分；
2. 一线承受蒽环类为根底的计划化疗发展，既往未承受过抗血管生成医治；
3. 至少有一个契合 RECIST1.1 规范的可测量病灶；
4. 多种病理类型均能入组，包含：未分解多形性肉瘤（UPS），脂肪肉瘤（LPS），平滑肌肉瘤（LMS），滑膜肉瘤（SS），纤维肉瘤（FS），通明细胞肉瘤（CCS），腺泡状软组织肉瘤（ASPS），恶性神经鞘膜肿瘤（MPNST），血管肉瘤和上皮样肉瘤。
首要扫除规范：
1.扫除以下特别的病理类型：GIST（胃肠间质瘤），横纹肌肉瘤，软骨肉瘤，骨肉瘤，隆突性皮肤纤维肉瘤，尤文肉瘤，原始神经外胚层肿瘤，炎症性肌纤维母细胞瘤和恶性间皮瘤。
2. 既往承受过抗血管生成医治，如舒尼替尼，索拉非尼和贝伐珠单抗。
3. 既往或现在有其他恶性肿瘤病史，可能会影响患者的预期生计，承受过彻底治愈性切除的皮肤基底癌或宫颈原位癌在外。
4. 兼并脑或脑膜搬运及其脊柱压榨。
契合入组规范的患者，口服安罗替尼 12 mg/天，用药 2 周停药 1 周，每 3 周为 1 个医治周期，用药直至 RECIST 1.1 点评的疾病发展、逝世、不行耐受的毒性或其他原因要求出组。医治过程中，每 6 周进行一次作用点评。
临床点评包含安全性、实验室查看等，前 24 周每 3 周点评 1 次，后续每 6 周点评 1 次。选用 NCI CTCAE 进行不良事情（AE）分级，关于呈现 AE 的患者可根据研讨计划进行剂量调整。研讨的首要结尾为 12 周的疾病无发展率，非必须结尾包含无发展生计期（PFS），总生计（OS），客观缓解率（ORR），疾病操控率（DCR）和安全性。
成果
2013 年 5 月至 2015 年 5 月，研讨共入组 166 例患者，各病理类型患者人数分别为 SS 47 例，LMS 26 例，FS 18 例，UPS 19 例，LPS 13 例，ASPS 13 例，CCS 7 例和其他肉瘤 23 例。其他肉瘤患者分别为未分解肉瘤 3 例，梭形细胞脂肪瘤 3 例，上皮样肉瘤 6 例，促纤维增生性小圆细胞肿瘤 1 例，恶性神经鞘膜肿瘤 4 例，胚胎肉瘤 1 例，成纤维细胞瘤 1 例和血管肉瘤 4 例。
表 1 总结了入组患者的临床特征，中位年纪位 45.5 岁，94% 的患者既往承受过手术医治，41% 的患者既往承受过放疗。全剖析集（FAS）和安全集（SS）中共 166 例患者，PPS 中 154 例患者。中位随访时刻为 6 个周期（4.2 个月），至数据截止，21 例患者仍在承受医治，145 例患者中止医治。
表 1. 患者的基线特征
首要研讨结尾 12 周的疾病无发展率为 68%，中位 PFS 为 5.6 个月（95% CI 4.4-7.7；图 1A 和表 2）。不同组织学亚型患者的 12 周疾病无发展率和中位 PFS 分别为：UPS（58%，4.1 个月），LPS（63%，5.6 个月），LMS（75%，11 个月），SS（75%，7.7 个月），FS（81%，5.6 个月），ASPS（77%，21 个月），CCS（54%，11 个月）和其他肉瘤（44%，2.8 个月）。开始入组的 43 例患者和后续入组的 123 例患者，12 周的无发展生计期分别为 53% 和 73%，中位 PFS 分别为 5.3 和 6.2 个月，总结见下表 2。
图 1A. 承受安罗替尼医治的 PFS
患者的中位 OS 为 12 个月（95% CI 11-16；图 1B 和表 2）。各个组织学亚型患者的中位 OS 分别为：UPS 11 个月，LPS 13 个月，LMS 15 个月，SS 12 个月，FS 12 个月，CCS 16 个月，其他肉瘤 8.8 个月，ASPS 的中位 OS 没有到达。约 1/3 的患者承受安罗替尼医治后取得了继续的作用：36 周的 PFS 率为 37%，32% 的生计超越 24 个月（表 2）。开始入组的 43 例患者和后续入组的 123 例患者，中位 OS 分别为 9.9 个月和 13 个月（表 2）。
图 1B. 承受安罗替尼医治的 OS
表 2. 不同病理类型患者和整体人群中，安罗替尼的作用数据
本研讨中未观察到完全缓解（CR）的患者，部分缓解（PR）的患者 21 例：其间 UPS 和 LPS 各 1 例，LMS 2 例，SS 8 例，FS 2 例，ASPS 6 例，CCS 1 例。在 FAS 中，患者的 ORR 为 13%（95% CI：7.6-17；图 2 和表 2），DCR 为 74%（95% CI：66-80）。
图 2. 承受安罗替尼医治的最佳作用
安全性点评：最常见的 1-2 级 AE 及其发生率为甘油三酯升高（44%），手足皮肤反响（43%），高血压（42%），乏力（37%），蛋白尿（37%）和咽痛（3.6%）。最常见的 3-4 级 AE 及其发生率为高血压（4.8%），甘油三酯升高（3.6%）和气胸（2.4%）。未报导医治相关的逝世。24 例患者进行了剂量调整。
定论
在承受过蒽环类药物医治发展的搬运性软组织肉瘤患者中，安罗替尼对多种病理类型均有医治作用，且不良反响可控。
安罗替尼——添补我国软组织肉瘤二线医治空白
软组织肉瘤发病率低，但恶性程度高、预后差，一直以来都是临床医治的难点。现在在我国，引荐的晚期软组织肉瘤的一线医治为蒽环类药物为根底的化疗；关于一线化疗失利后的患者，二线及以上医治缺少规范的医治计划。
2016 年，盐酸安罗替尼医治软组织肉瘤的 II 期临床研讨成果初次在 ASCO 进行口头报导，遭到全球的重视。这一研讨的成果，提示安罗替尼用于传统化疗失利后的软组织肉瘤具有较好的作用，且安全耐受。根据这一Ⅱ期的可喜成果，随后展开了ⅡB 期研讨，并再次取得阳性成果，当选 2018 年 ASCO 口头报导。
现在安罗替尼医治软组织肉瘤的 II 期临床研讨成果闻名闻名肿瘤学期刊《Clinical Cancer Research》，必定了盐酸安罗替尼医治软组织肉瘤的作用和安全性。根据安罗替尼两项临床研讨的杰出作用和安全性，盐酸安罗替尼将有望添补我国晚期软组织肉瘤二线医治的空白。咱们等待这一民族新药能够赶快取得 CFDA 同意，惠及我国软组织肉瘤患者。
参考文献Safety and Efficacy of Anlotinib, a Multikinase Angiogenesis Inhibitor, in Patients With Refractory metastatic Soft Tissue Sarcoma. Clin Cancer Res Published onlineFirst June 12, 2018.
（转自肿瘤资讯）
