肺炎是一种常见病，在癌症患者中的发病率和逝世率也十分高，对癌症患者健康转归影响显着。美国得克萨斯大学医学院Anderson癌症中心呼吸科Evans和David等最近宣布总述，具体介绍了兼并肺炎的中性性粒细胞削减癌症患者的疾病特色、临床体现以及医治新发展，宣布在近期出书的Curr Opin Pulm Med上。
流行病学
下呼吸道感染是癌症患者的常见病。有研讨指出，13%-31%承受化疗的白血病患者和超越80%的造血干细胞（HSCT）移植患者会至少呈现一次肺炎。癌症患者肺炎的逝世率十分高，白血病患者中肺炎的逝世率在20%-80%之间，HSCT移植患者中肺炎的逝世率高达90%。
病理生理学
癌症医治和癌症自身都会导致固有免疫和取得性免疫功用紊乱，具体体现为白细胞数量削减、炎症反响失调、病原体辨认受损和移植物抗宿主反响的发作，均会导致癌症患者呈现下呼吸道感染。
此外，癌症患者往往存在功用性和解剖性缺点。而由于癌症确诊和医治等原因，癌症患者常需频频至医院就诊，这也会使癌症患者感染院内病原菌和耐药菌的机率大大添加。
中性粒细胞削减是导致癌症患者发作肺炎的最主要原因。烷化剂和核苷相似物质的运用会导致中性粒细胞计数下降，呈剂量相关性。重度中性粒细胞削减，是指中性粒细胞计数小于500/ml。重度中性粒细胞削减患者简单发作细胞和真菌感染，继而发展为重症肺炎。
肺炎的起病速度、继续时间、严峻程度和相关生理学进程都与中性粒细胞的削减程度密切相关。此外，癌症医治及其相关并发症（放疗、激素运用、低血容量、酸中毒和高血糖）都会导致中性粒细胞吞噬和趋化功用受损。因而，功用性中性粒细胞削减也与癌症患者肺炎发作密切相关。
病原微生物
中性细胞削减患者易感的病原微生物品种繁复。因而，当发作感染时，首要需清晰感染是院内取得仍是院外取得，这往往能提示感染病原微生物的品种和该种病原微生物对抗生素的耐药性，然后决议最佳的医治计划。
1. 社区取得性病原微生物
社区取得性肺炎（CAP）是指由院外病原微生物感染所引起的肺炎。鉴于癌症患者需常常至医院就诊，因而CAP较少发作于这一人群中，特别是关于那些因近期化疗所造成的中性粒细胞削减的癌症患者。
尽管如此，门诊就诊的中性粒细胞削减患者也或许由于社区病原微生物感染所造成的CAP发作。因而当接诊兼并肺炎及中性粒细胞削减的癌症患者时，临床医师应考虑CAP的或许性。
CAP最常见的致病菌是肺炎链球菌，其他包含金黄色葡萄球菌、假单胞菌和流感嗜血杆菌。最近研讨显现，非发酵革兰阴性杆菌（NFGNB），如嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、脑膜脓毒性金黄杆菌和产碱菌（无色杆菌），正成为CAP和医院内肺炎的常见病原菌。
非典型病原体，如肺炎支原体、肺炎衣原体和军团菌，也是导致中性粒细胞削减癌症患者CAP的常见病原菌。导致中性粒细胞削减患者CAP最常见的病毒包含：流感病毒、副流感病毒、人类偏肺病毒和腺病毒。
值得注重的是，与非中性粒细胞削减患者不同，中性粒细胞削减患者兼并CAP时往往没有显着症状和体征。对免疫功用正常人群来说，轻度CAP感染经过医治后症状可敏捷改进和缓解；可是若相同的状况发作在一个中性粒细胞削减患者身上时，则或许是危及生命的。
现在CAP医治攻略均是针对免疫功用正常人群。因而，若将攻略中的临床评分体系直接用于中性粒细胞削减患者时，如：肺炎严峻程度评分（PSI）和CURB-65，则很或许轻视了患者疾病的严峻程度。因而，针对这一特殊人群，运用上述攻略时应慎重。
2. 医院内病原微生物
大多数中性粒细胞削减患者的肺炎都是医院相关性肺炎（HCAP），是指发作在门诊患者中的肺炎，这些患者在最近的90天内至少住过2天院，或在最近的30天内接过血液透析、静脉抗生素医治、化疗或伤口护理等，与医院取得性肺炎（HAP）不同。
HAP是指患者入院时不存在，也不处于感染埋伏期，而于入院48小时后发作的由院内病原微生物导致的肺炎。HAP也包含呼吸机相关肺炎，即气管插管后48-72小时呈现的肺炎。HCAP的病原微生物和医治计划相似于迟发性HAP或VAP。
癌症患者医院内肺炎（近期未运用过抗生素）常见病原菌包含肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌。若癌症患者兼并中性粒细胞削减感染医院内肺炎，也需考虑革兰阴性肠道细菌感染的或许性，包含：假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、暗沟肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、枸橼酸杆菌、粘质沙雷氏菌、鲍曼不动杆菌复合体和变形杆菌。
不幸的是，跟着兼并中性粒细胞削减医院内肺炎患者感染革兰阴性菌的不断增多，产β内酰胺酶肠杆菌所造成的的医院内肺炎病例也随之大幅添加。比较其他医院内感染病原微生物，耐铜绿假单胞菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染所造成的的医院内肺炎逝世率极高。
此外，多个移植中心都曾呈现过嗜肺军团菌和诺卡氏菌感染医院内肺炎会集迸发的现象，应引起注重。
3. 真菌
尽管医院内肺炎中细菌感染的病例数是真菌感染的2倍，但在医院内肺炎中，侵袭性真菌病的发病率和逝世率极高。曲霉菌是中性粒细胞削减患者真菌性肺炎的最常见致病真菌，其间烟曲霉感染最常见。
其他常见曲霉菌包含黄曲霉、黑曲霉和耐两性霉素B土曲霉菌。曲霉菌肺炎的严峻程度与中性粒细胞削减的继续时间（>1星期）和严峻程度（<100细胞/ml）密切相关。非曲霉菌，如镰刀菌、医治足分枝菌和暗色真菌，也好发于中性粒细胞削减患者。
防备性运用氟康唑可使地方性真菌性肺炎的发作率下降，包含安排胞浆菌、皮炎芽生菌和粗球类芽生菌等。可是最近几年跟着伏立康唑运用的增多及两性霉素运用的削减，关于中粒细胞削减患者，接合菌（主要是毛霉菌目）所造成的的真菌性肺炎感染率正在不断添加。
卡什肺孢子虫肺炎往往发作于CD4+细胞水平低下患者，但也好发于中性粒细胞削减患者中，特别当这些患者兼并重度低氧血症时。
现在HSCT移植患者，在术后中性粒细胞削减期，会防备性运用复方新诺明，这可有用防备卡什肺孢子虫肺炎的发作；鉴于此，现在大多数HSCT移植术后卡什肺孢子虫肺炎感染患者，往往是因对磺胺类药物过敏而不能进行有用防备性医治所导致。
4. 病毒
由于活跃防备和前期干涉，最近几年巨细胞病毒（CMV）感染率不断下降，但一旦感染，逝世率依然十分高。CMV病毒血清检测阳性或CMV抗原阳性激烈提示CMV感染，而下呼吸道分泌物CMV检测阳性只提示既往曾有CMV感染。
经过随访血清CMV病毒或抗原状况有助于清晰CMV肺炎的确诊。成年中性粒细胞削减患者感染呼吸道合胞病毒（RSV）导致的肺炎相对稀有，但一旦发作，逝世率极高。其他稀有的下呼吸道感染病毒包含：水痘-带状疱疹病毒和人单纯疱疹病毒6。
5. 分枝杆菌
中性粒细胞削减患者很少发作结核分枝杆菌肺炎，大多数患者不是新发结核感染，而是原有埋伏病灶从头激活所导致。
6. 多重感染
中性粒细胞削减患者肺炎中，多重感染很常见。鉴于呼吸道样本中常常呈现多重感染，因而最近攻略主张，关于疑似HCAP、HAP和VAP患者应经过半定量或定量培育的办法来检测呼吸标本，然后清晰病原微生物。
确诊
关于疑似肺炎的中性粒细胞削减癌症患者应细心评价患者临床病史、微生物学查看和分子检测成果，然后进行清晰确诊。
1. 临床评价
肺炎的典型临床症状包含新发肺部滋润病灶、白细胞增多、发热和咳痰等。可是，由于中性粒细胞削减癌症患者宿主免疫反响反常，这些患者的临床和印象学体现往往不显着。
因而，关于那些不明原因临床症状加剧、发热或胸部X线上呈现疑似滋润病灶的中性粒细胞削减患者，有必要及早行计算机断层扫描（CT）查看。
肺部滋润病灶的辨别确诊并不简单，不只需考虑感染性疾病，许多非感染性疾病也可发作这种印象学改动，如白血病、药物中毒和肺水肿等。因而，尽管关于中性粒细胞患者来说，呈现新发肺部滋润病灶往往提示肺部感染，可是依然不能在外其他潜在疾病的或许性。
2. 微生物学评价
当合格的下呼吸道标本中发现病原体时，即能够清晰确诊中性粒细胞削减性肺炎。现在关于中性粒细胞削减的癌症患者，支气管肺泡灌洗液（BAL）是最理想的下呼吸道确诊标本。大多数癌症患者都能够耐受支气管肺泡灌洗术以取得标本，应尽早行支气管肺泡灌洗术，最好能在抗菌医治之前，但也不该为了取得BAL而延误医治的进行。
部分患者也能够经过支气管肺活检（TBBx）来获取标本，现在尚不能证实TBBx标本培育成果优于BAL。并且TBBx操作风险较大，许多中性粒细胞削减患者存在TBBx操作禁忌症（兼并血小板削减症）。
上呼吸道中存在许多非致病微生物定植，临床医师怎么解读BAL培育成果也是一大应战。尸检研讨显现，当存在重度免疫抑制时，许多正常定植菌也会导致肺炎的发作。因而，临床医师应个体化评价患者培育成果。
相反，即便培育成果阴性也不能在外感染，特别在承受抗菌医治之后。现代分子生物学检测技能（如PCR检测和抗原检测）能够增强BAL检测的灵敏度，有助于发现病原菌。
3. 半乳糖甘露聚糖检测确诊侵袭性曲霉病
现在尚不能经过微生物检测办法来对侵袭性曲霉病进行前期确诊。当CT上存在结节滋润伴或不伴空泛、片状或节段性实变、支气管周滋润和树芽征时，往往提示侵袭性曲霉病或许。宿主要素和免疫抑制程度能够影响印象学体现。
下图中的CT印象体现，尽管高度提示侵袭性曲霉病，可是也不能在外其他肺炎或许。因而，单纯依靠CT不能得到清晰的确诊。
图. 侵袭性曲霉菌病的CT体现。（a）女人，50岁，确诊为B细胞淋巴瘤，现在有发热。GM实验为1.98。CT体现为肺小舌实变。（b）男性，60岁，确诊为继发性急性髓细胞白血病，现在有发热。BAL显现为曲霉菌阳性。CT体现为双侧毛玻璃影。（c）女人，68岁，确诊为急性髓细胞白血病，化疗后呈现中性立项表削减。BAL显现为曲霉菌阳性。CT体现为两肺许多结节影。（d）女人，50岁，确诊为急性髓细胞白血病，承受化疗后呈现发热，中性粒细胞削减。CT体现为两肺结节伴毛玻璃影。右下肺叶区最大的结节中有一个中心低密度区，提示存在坏死。（e）男性，54岁，因发热至医院就诊，CT提示为毛玻璃影。给予抗生素医治无效。收治入当地医院后，确诊为急性髓细胞白血病。继而承受化疗医治。BAL显现为曲霉菌阳性。
由于痰和BAL培育的灵敏度有限，现在越来越多的学者开端注重经过分子和免疫检测来确诊侵袭性曲霉病。现在最好的检测办法是半乳糖甘露聚糖抗原检测（GM实验），已获美国食物和药物管理局（FDA）同意，可用于血清和BAL上。
半乳糖甘露聚糖是曲霉菌细胞壁上的一种热安稳多糖。现在可经过检测血清和BAL半乳糖甘露聚糖免疫序列来协助进行确诊。半乳糖甘露聚糖酶免疫测定法（EIA）成果大于等于0.5时，考虑为阳性。
有研讨发现，当患者运用哌拉西林-他唑巴坦时，可呈现血清GM实验成果假阳性。可是后续研讨指出，现在运用的哌拉西林-他唑巴坦制剂不会发作穿插反响。
数个针对疑似和高危侵袭性曲霉病患者的研讨，评价了GM实验的有用性（针对BAL和血清）。这些研讨中运用了EORTC/MSG一致的确诊规范，行将患者分为确诊、拟诊、疑似和非侵袭性曲霉病感染。
4. 疑似患者的BAL半乳糖甘露聚糖检测
一项针对30个研讨的meta剖析显现，BAL GM实验的调集灵敏度为0.87，调集特异度为0.89。调集阳性似然比为8.0，阴性似然比为0.15。meta剖析中考虑了不同研讨的异质性，不同研讨中GM实验的阈值也各不相同。这种阈值上的差异会对研讨成果发作必定的影响。现在关于最佳阈值仍存有争议。
一项针对251名承受BAL GM实验患者的研讨发现，当阈值为0.8时，灵敏度为86.4%，特异性为90.7%，阳性猜测值（PPV）为81%，阴性猜测值（NPV）为93.6%。当将阈值调整为3.0时，特异性将到达100%；将阈值下降至0.5以下时，灵敏度将大幅进步。
到现在为止，很少有研讨评价过惯例BAL GM实验在中性粒细胞削减肺炎患者中的运用。最近一项针对568名血液病肿瘤患者的前瞻性调查性行列研讨发现，关于确诊或拟诊侵袭性曲霉病患者，BAL GM实验的灵敏度为50%，特异性为73%，PPV16%，NPV为93%。
鉴于运用GM实验确诊侵袭性曲霉病的后验概率在7%到16%之间，因而很难经过BAL GM实验的成果来判别是否需求抗真菌医治。可是，当调整了检测阈值或针对特定患者时，BAL GM实验仍是有确诊价值的。
5. 无症状患者运用半乳糖甘露聚糖检测筛查
一项针对27个研讨的meta剖析评价了血清GM实验在高危侵袭性曲霉菌病患者中的运用。研讨中运用了EORTC/MSG一致，将患者分为：确诊、拟诊、疑似和非侵袭性曲霉病感染。研讨发现，血清GM实验关于确诊侵袭性曲霉病的调集灵敏度为0.71，调集特异性为0.89。
血清GM实验关于拟诊或疑似患者的调集灵敏度为0.61，调集特异性为0.93。这些成果均提示血清GM实验在确诊高危侵袭性曲霉病患者上是较为精确的。可是亚组剖析显现，当针对不同患者人群（确诊和拟诊患者）、不同确诊规范、运用不同GM实验阈值时，血清GM实验确诊的精确性仍是有明显差异的。
关于血液体系恶性肿瘤和HSCT移植患者，GM实验确诊的精确性最高。当阈值定的较高时，血清GM实验确诊的精确性也会随之进步。
到现在为止，很少有研讨针对高危曲霉菌病患者评价过需行GM实验筛查的频率（一周一次或两周一次）。现在尚无大规模前瞻性随机研讨评价过GM实验在筛查中的运用，也不清楚关于GM实验阴性、临床高度疑似的患者，是否应继续抗真菌医治。本钱效益、其他潜在疾病、侵袭性曲霉病的验前概率、GM实验的阈值都是需求考虑的问题。
医治战略
上述所说到的一切确诊实验关于到达有用医治都是有所协助的。由于病原微生物品种繁复，因而医治计划类型很多，包含：抗生素、抗真菌药物和宿主靶向的医治。
1. 抗生素医治
应给予疑似细菌感染患者行确诊性抗生素医治。抗生素医治的推迟或许导致中性粒细胞削减患者并发症风险和感染相关逝世的增多。考虑存在中性粒细胞削减性肺炎时，一般首要给予经验性和/或防备性抗生素医治。现在关于何时开端运用抗生素并无定论。
可是最近的一个研讨提示，当呈现中性粒细胞削减伴发热时，在症状开端的104分钟内给予抗生素医治，患者转归较好。大多数临床医师都以为，当呈现疑似感染病例时，应内行支气管镜查看后尽早给予抗生素医治。也能够比及开始的微生物培育成果后给予经验性用药，但等待时间不该超越2个小时。
若支气管镜查看只能在数小时或数天后进行，那么仍应首要给予经验性用药，由于推迟医治的坏处远大于行支气管镜查看带来的获益。
关于存在肺部滋润病灶、发热的中性粒细胞削减患者，开始抗生素医治应注重于药物的抗菌活性。抗生素的挑选应依据细菌培育状况、患者肺炎严峻程度、当地抗生素药敏状况和患者的免疫状况来决议。
关于早发性HAP（入院7天内起病），经验性抗生素应掩盖肺炎链球菌、MRSA、流感嗜血杆菌和肠杆菌科。关于迟发性HAP、HCAP或VAP，开始计划应掩盖多重耐药的GNB。难治性HAP、HCAP或VAP的二线医治计划应该依据病原菌的药敏状况和之前已运用的抗生从来决议。
关于临床医治效果较好、中性粒细胞数量快速康复、病原菌清晰的患者，可考虑给予抗生素降阶梯医治。抗生素医治效果较差、继续中性粒细胞削减或正在承受免疫抑制医治的患者，应慎用抗生素降阶梯医治。
2. 抗真菌医治
关于中性粒细胞削减性肺炎，前期有用抗真菌医治可改进患者转归。疑似侵袭性真菌感染的中性粒细胞削减患者抗真菌医治时需掩盖曲霉菌。关于重症曲霉菌病、隐球菌病、全身性念珠菌病、安排胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和接合菌病，两性霉素B仍是首选医治计划。
可是考虑到两性霉素B的药物毒性以及耐两性霉素B土曲霉的增多，现在不少攻略主张首选运用新式唑类抗真菌药物：伏立康唑或两性霉素B脂质体。关于一线医治效果欠安的患者，可考虑给予卡泊芬静、米卡芬静或泊沙康唑医治。
关于疑似真菌感染的中性粒细胞削减患者，可给予联合抗真菌医治。现在研讨指出，关于中性粒细胞削减患者，伏立康唑联合卡泊芬静或两性霉素B作为一线医治的效果要好于单药医治。可是关于挑选何种联合抗真菌疗法现在没有达到一致。
3. 抗病毒医治
关于CMV和人类疱疹病毒（HHV）-6导致的下呼吸道感染，首选更昔洛韦或膦甲酸钠医治。现在关于抗真菌药物联合静脉运用免疫球蛋白医治尚无定论。关于病毒感染患者，即便给予活跃医治，逝世率依然十分高。有研讨指出，RSV肺炎的逝世率挨近80%。
在上呼吸道感染阶段给予雾化吸入利巴韦林，一起静脉运用免疫球蛋白可推迟疾病的发展。有研讨指出，静脉运用利巴韦林能有用医治重症人偏肺病毒感染。神经氨酸酶抑制剂，如：奥斯他韦，现在惯例运用于流感病毒感染的中性粒细胞削减患者中，不管病毒是否累及肺部。
4. 宿主靶向医治
尽管运用了广谱抗生素医治，可是中性粒细胞削减患者逝世率依然居高不下。部分状况下，抗生素医医治效差与患者自身继续存在的免疫缺点有关。因而不少研讨人员正考虑经过改进免疫缺点来铲除病原微生物。有研讨指出，能够经过纠正中性粒细胞削减症来改进免疫缺点。
集落影响因子能够改进中性粒细胞削减症；可是集落影响因子一般不主张运用在清晰感染的患者中，尽管关于侵袭性真菌感染医治，免疫重建是重中之重。最近，有学者评价了供体白细胞输注和重组TH1细胞因子的运用。尽管有用，可是现在尚在研讨中。也有学者以为给予重症粒细胞削减患者白细胞输注是否有用仍存有争议。
一种新的防备和医治中性粒细胞削减肺炎的办法是经过肺上皮细胞来诱导固有抗菌反响。最近研讨指出，除了屏障效果以外，肺上皮细胞能够经过发作抗菌肽和活性物质、介导直接抗菌反响来调理部分免疫反响。
跟着关于信号辨认和信号传导分子机制的不断了解，研讨学者从动物实验发现，中性粒细胞削减兼并感染丧命病原微生物时，可经过吸入医治来介导保护性固有免疫反响的发作。一种新式吸入药物PUL-042正在临床实验中。
之前的动物预实验已发现，运用PUL-042，可有用医治革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌和病毒感染。这种医治计划为中性粒细胞削减癌症患者在传统抗细菌和抗真菌医治挑选外，供给了一种新的、有用的宿主靶向医治挑选。
定论
中性粒细胞削减性肺炎的医治关于临床医师仍是一大应战，往往会危及患者生命。需求整合传统微生物学技能以及靶向分子技能来进行临床确诊。BAL和血GM实验现在得到了广泛的运用。可是GM实验只对部分侵袭性曲霉菌病患者的确诊精确率较高。
医治上需着重前期发现以及前期运用广谱抗细菌和抗真菌医治。新的宿主靶向医治能够重建免疫体系，一起影响上皮固有免疫的发作；现在仍处于临床研讨阶段。在将来，这或许会成为中性粒细胞削减肺炎患者一个新的医治挑选。
要害点
肺炎好发于癌症患者，是导致癌症患者逝世的主要原因。关于高危中性粒细胞削减癌症患者，应首选掩盖革兰阴性菌和MRSA的广谱抗生素医治。若存在继续发热或相关风险要素，则应联用抗真菌医治。
血清和BAL GM实验现在已在临床广泛运用。关于部分中性粒细胞削减伴发热的疑似肺炎患者，有必定的确诊价值。宿主靶向医治能够增强肺上皮固有免疫，重建免疫体系，现在仍处于临床研讨阶段。
