MET 是一种肝细胞成长因子（HGF）酪氨酸激酶受体，是一种由 c-met 原癌基因编码的蛋白产品，作为多类肿瘤潜在的医治靶点被医学研讨人员所重视。
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET 激活途径多样，并经过多种机制影响肺癌细胞的生计、成长和侵袭。许多研讨显现，MET 即可以作为 NSCLC 的原发驱动基因，也可作为继发耐药的旁路基因或旁路分子。
近期，纽约市斯隆凯特林癌症留念中心 的 Alexander Drilon 博士及其团队在 IASLC 官方杂志 JTO 的网站上刊登了一篇关于非小细胞肺癌 MET 靶向医治范畴发展的系统分析文章，探究了 MET 原癌基因受体酪氨酸激酶（MET）exon 14 改动和 MET 扩增在 NSCLC 中的生物学含义和临床含义，MET 扩增在 NSCLCs 经 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂医治构成获得性耐药后的效果，以及 NSCLC 的 MET 靶向医治史，终究以开掘或许判别 MET 靶向医治预后的生物标志物，让我们经过这篇文章学习一下吧！
MET 通路和靶向医治
MET 为酪氨酸跨膜受体，NSCLC 中 MET 通路失调机制多样，包含基因骤变、扩增、重排和蛋白过表达。现在，针对 MET 或 HGF 靶向医治的药物首要分为两大类：小分子 TKI 和单克隆抗体。
小分子 TKIs 可进一步分为多重激酶按捺剂（crizotinib, cabozantinib, MGCD265, AMG208, altiratinib, golvatinib）和挑选性 MET 按捺剂（竞争性三磷酸腺苷制剂 capmatinib , tepotinib (MSC2156119J) ；非竞争性三磷酸腺苷制剂 tivantinib）。
单克隆抗体可进一步分为抗 MET 抗体（onartuzumab, emibetuzumab [LY2875358]）和抗 HGF 抗体（ficlatuzumab [AV-299] , rilotumumab [AMG 102]）。
识别出导致 NSCLC 中 MET 通路激活假定改动的多样性，关键是断定区别真实的敏化 MET 信号的最佳途径，要么是原发驱动基因，要么是经一系列 EGFR 定向靶向医治后构成获得性耐药的一起致癌驱动状况。
MET 作为 NSCLC 的原发驱动基因
ALK 重排、EGFR 骤变，以此类推，MET 通路或许独自作为 NSCLCs 的初始驱动也是可信的。数据显现，两大 MET 相关状况堆叠在 NSCLC 中显现了出路：MET exon 14 (METex14) 改动和 MET 基因扩增。
1. 肺癌伴 METex14 改动
肺癌常常躲藏一些细胞外/近膜结构域的骤变，受体激活和二聚化都需求细胞素域的参加，但该结构域与骤变的相关性仍不清楚。相反，细胞近膜结构域的骤变往往会导致 METex14 改动。
METex14 改动方式极端多样，最为常见的是 MET exon 14 剪接骤变，其多样性给确诊试验带来了应战。METex14 改动的检测率除了受检测手法的影响，还会随组织学类型、TNM 分期等发生改动。
表 1. 遍及选用的检测 NSCLC 中 MET ex14 改动和 MET 扩增的试验办法
METex14 改动与其他肺癌驱动基因具有彼此排外性，这也意味着它是个真实的致癌驱动状况。一项含 933 例非鳞癌 NSCLC 研讨显现：伴 METex14 改动的患者将不会有 KRAS、EGFR、ERBB2 基因骤变或 ALK、ROS1、RET 重排。相反，METex14 改动可与 MET、MDM2 扩增相堆叠。
METex14 改动或许对 MET 按捺剂效果具有很高的猜测性，MET 按捺剂效果的报导也进一步促进了聚集于 METex14 改动这一分子药物的研制。现在对 MET TKIs 获得性耐药机制的研讨已打开，包含最新报导的 MET D1228N 假定机制。
2. 肺癌伴 MET 扩增
MET 扩增是 MET 信号通路反常从而使酪氨酸蛋白过表达并继续激活，在承受一系列 EGFR TKI 医治后构成获得性耐药的肺癌细胞中可发现 MET 复制数添加，该改动首要源于两大进程：多染色体和扩增。
可利用荧光原位杂交（FISH）对 MET 与 7 号染色体（CEP7）在着丝粒部分的份额来区别多染色体和真实的扩增。别的，杂交捕获 NGS 也能检测扩增事情。但现在，还没到达依据基因复制数量来辨别 MET 阳性的一致。据报导，取决于预选的水平、检测手法及所选用的阳性截点，遍及承受的 NSCLC 中新的 MET/CEP7 的规模为 1%-5%。
表 2. MET/CEP7 比值和 MET 扩增等级
现在，有两大重要的问题与探究 MET 扩增作为 MET 按捺医治是否获益的猜测性生物标志物相关。榜首，在一大群肺腺癌患者中 MET/CEP7 比值为 5 及以上的仅有 0.34%，而在同一人群中，METex14 改动的有近 10%；第二，该人群的临床获益程度并不取决于 METex14 骤变仍需调研。
此文已将 METex14 改动作为 MET 按捺医治是否获益的猜测性生物标志物。可是，MET 扩增是否仅仅一些 METex14 事例的替代，亦或是在没有 METex14 改动的情况下 MET 扩增可以真的独立的反响 MET 按捺的临床反响，但是现在仍不清晰。
MET 作为 NSCLC 的一起驱动基因
MET 信号通路与其他信号通路间存在交互效果，纵观 NSCLCs 靶向医治前史，许多研讨人员在 NSCLCs 患者临床试验中挑选联合运用 MET 按捺剂和 EGFR 按捺剂，部分原因是 MET 和 EGFR 在驱动原癌基因中具有协同效果，如 EGFR 野生型肺癌和 EGFR TKIs 医治后获得性耐药的骤变肺癌模型中均显现了效果。
EGFR 骤变肺癌中 MET 按捺剂
据报导，EGFR TKI 医治构成获得性耐药 EGFR 骤变肺癌中 MET 扩增发生率达 15%-20%，而后续一系列研讨提出的 MET 扩增率较低（约 5%），并与其他获得性耐药机制相堆叠，如获得性 EGFR T790M 或小细胞转化。果然如此，获得性 MET 扩增可作为抗第三代 EGFR TKI 医治耐药，EGFR T790M- 阳性肺癌的医治。
小结
对 MET 信号通路作为原癌驱动基因的研讨已超三十年，技术上的前进与适宜的患者群挑选，重振了针对肺癌伴 METex14 改动和/或 MET 扩增这一原发驱动基因靶向医治的效果，而对 MET 作为一起的靶向驱动，尤其是 EGFR 骤变的患者中，联合运用 MET 和 EGFR 按捺剂的最佳规范的界说仍在测验中。正在进行的以及未来的药物开发方案将激烈重视于分子改善工程，有或许在这个舞台上取得成功。
