张雁鹏 王世明 韩栓柱
[摘要] 肝门胆管癌是一种严重威胁人类生命和健康的恶性肿瘤，因其前期病变难以发现，且尚无有用的筛查办法，许多患者确诊时已到中晚期，失掉了手术医治的机遇。彻底治好性切除或肝移植可能是仅有治好肝门胆管癌的有用手法。为前进肝门胆管癌的确诊率，正确掌握手术机遇，可以选用多种血清肿瘤标志物联合检测的办法，一起可以作为临床效果点评及判别预后的有用目标。本文就血清肿瘤标志物联合检测在肝门胆管癌确诊和医治中的研讨开展作一总述。
[要害词] 肿瘤标志物；肝门胆管癌：联合检测；确诊
[中图分类号] R735.8 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）01-0162-04
肝门胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）是指发作于肝总管、肝左、右管及其集合部，来历于胆管上皮的恶性肿瘤，又称Klatskin瘤，占肝胆恶性肿瘤的10%～20%[1]，是肝胆外科范畴最具挑战性的难题之一，近十年来，其全球发病率呈逐年增高趋势。该病的预后差，术后5年生计率<30%[2]。现在，在临床实践进程中，关于肝门胆管癌的确诊，除了B超、CT、MRI等印象学办法外，实验室目标的检测也变得尤为重要，肿瘤标志物的联合检测也将会成为其确诊的重要办法，一起，关于肝门胆管癌的医治和预后也有必定的积极含义。
1 肝门胆管癌
肝门胆管癌是一种起病藏匿的恶性肿瘤，该肿瘤解剖方位特别，可侵略胆管周围的血管、神经、淋巴结及附近肝安排等，亦可经过周围的淋巴血管等搬运到肝脏或肝十二指腸韧带内。肝门胆管癌前期，因为胆管未被肿瘤细胞堵塞，其常见的临床表现为上腹不适或闷痛、肿痛、胃口减低、厌恶、吐逆、乏力及体重减轻等。因为前期临床表现得非特异性，该病不易被前期确诊。大多数患者常于胆管堵塞，呈现黄疸等症状时就诊，虽有显着的影响学特征，但此刻已失掉手术机遇[3]。怎么可以前期确诊肝门胆管癌关于该病的医治就显得特别重要。
肝门胆管癌前期临床上印象学特征不显着，难以正确确诊[4]。肝门胆管癌的前期确诊相对比较困难，医学印象学查看可认为临床确诊供给必定价值，因为其临床症状缺少相应的特异性辨别办法，临床中确诊的金规范要靠术后的病理学活检成果[5，6]。现在临床上对肝门胆管癌的确诊常结合临床表现、印象学查看（包含B超、CT、MRI等）、实验室检测。实验室目标的检测中肿瘤标志物的检测可作为肝门胆管癌的确诊途径，单一的肿瘤标志物因为没有较高的特异度与灵敏度，使用遭到了约束，而联合检测肿瘤标志物不只可作为其确诊的重要途径，一起关于肝门胆管癌手术可切除性的猜测中也有重要含义，在现在的临床作业中，已将肿瘤标志物的检测作为惯例查看。
肝门部胆管癌是普通外科医治的难题之一，其难点在于许多患者只要在开腹时才干发现肿瘤现已无法切除，这样就使患者遭受了不必要的伤口，一起添加住院时刻和费用，也延迟了其他的归纳医治。关于肝门胆管癌的医治，现在彻底治好性手术仍是前进患者长时间生计率的要害[8]，而手术办法尚无实质性开展，导致手术切除率低，预后较差。尽管近年来得益于印象学确诊技能的开展和围手术期处理的完善，术后日子质量显着前进，但治好率仍较低。而关于没有发作搬运的肝门胆管癌进行手术医治，可以大大前进患者的生计率及生计质量，可有助于前进患者的医治效果，关于前期肝门胆管癌，现在能做到彻底治好性切除，预后较好。
2 肿瘤标志物
肿瘤标志物（tumormarker，TM）是肿瘤细胞经过基因表达而组成、排泄，或是机体对肿瘤反响而反常发作或表达水平反常的一类物质，在肿瘤前期发现、确诊及预后中均起到重要效果。肿瘤标志物可以精确反映肿瘤的成长情况[7]。跟着生物技能的开展，新式肿瘤标志物不断被发现，肿瘤标志物的挑选办法也发作了根本性的革新。临床上尚无明晰肿瘤依据之前最好能测出，关于疾病的前期确诊有协助。肿瘤标志物的量最好能反映肿瘤的巨细，在必定程度上能有助于估量医治效果、猜测肿瘤的复发和搬运[9]。
肿瘤标志物的研讨现已成为21世纪肿瘤学研讨的热门之一，其效果首要表现在肿瘤的前期确诊、防备、药效点评、预后点评等方面。但是现在肿瘤标志物仍存在的许多的缺点。运用某一种肿瘤标志物监测确诊某一种恶性肿瘤的精确率不高，一般精确率在60%以下；一起特异性也会遭到必定的约束。
2.1 CA19-9
CA19-9首要存在于胎儿、胃、肠、胰腺的上皮，现在认为是胰腺癌、胆囊癌及胆管癌的首选肿瘤标志物[10]，李波等[11]研讨发现，16.6%肝门胆管癌患者血清CEA升高，83.3%血清CA19-9水平升高，CA19-9的确诊价值较高，但是在肝胆胰的恶性肿瘤患者中血清CA19-9遍及升高，胆管炎时CA19-9也升高，因而在确诊肝门胆管癌时，CA19-9的特异性较低。
2.2 CA125
CA125是一种大分子糖蛋白，自1981年初次发现以来备受重视[12] ，可用于卵巢癌的确诊，医治监测，但是跟着对CA125广泛使用研讨发现，CA125关于卵巢癌安排的特异性并不是很高，在子宫内膜、腹膜等安排细胞中均可以排泄CA125[13]，临床上也常将CA125作为调查卵巢癌医治效果和判别预后的牢靠目标[14]。其是否适用于肝门胆管癌的确诊还有待于进一步讨论。
2.3 CA242
CA242现在研讨越来越广泛，是一种成分为唾液酸化糖类抗原，在胆管、肝、胃、肠癌患者血清中会有很大的升高，且不会受胆汁淤积的影响；因其在胰腺炎、缓慢肝炎、肝硬化中很少升高，所以关于良、恶性肝胆疾病辨别具有重要含义。国内学者孙文德等[17]对90例肝门胆管癌的患者肿瘤标志物的剖析中得出CA242的阳性率为63.33%，仅次于CA199的86.67%。
2.4 CEA
CEA是一种非特异性的肿瘤标志物，具有人类胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白。CEA 不能作为肿瘤定位确诊的目标[15]，因CEA也遍及存在于内胚层来历的肿瘤和内胚层来历以外的肿瘤。依据最近的研讨标明，CEA不能用于肿瘤的确诊性目标，但一般会将CEA作为调查临床效果及术后随访的目标之一[16]。国内学者陈寒超等[25]对44例肝门胆管癌患者和40例胆管良性疾病患者静脉血清中CEA进行独自检测，成果为患者CEA对胆管癌的确诊的敏感性分别为52.2%，CEA特异度为85.0%，漏诊率和误诊率分别为26.1%和15.0%。
2.5 CA50
CA50是一种神经节苷酯抗原，人体的正常安排中非常稀有，而在人体的糖脂、高分子蛋白中[17，18]含量较高。临床研讨标明在胰腺癌前期可以将CA50作为确诊的一个有用目标[19]。汪正广等[20]联合检测34例经手术和病理证明的胆管癌的患者与21例胆囊息肉患者血清CA50 的水平，发现CA50灵敏度与特异度相对较高，灵敏度为92%，特异度为25%，在术后监测的几十例术后2周的患者，CA50 都有不同程度的下降；有3例术后6个月复发的患者中CA50 显着升高，这将给临床效果供给一个可以参阅的目标。
3 联合检测的含义
肝门胆管癌因为缺少前期特异性及查看费用贵重， 因而胆管癌的前期确诊依旧是一大难题[21]。在肿瘤诊治的临床实践进程发现，前进肿瘤治好率和延伸生计期的要害问题[22]是早发现、早确诊，但因为肿瘤标志物在发作、开展进程中均可开释，且品种较多，使其并没有特异性的肿瘤标志物。假如可以找到抱负的肿瘤标志物可用于肝门胆管癌的监测，将使患者获益。现在一切的肿瘤标志物简直均不具有特异度强、灵敏度高、其血清浓度与肿瘤安排巨细呈正相关等特色，故使其使用遭到了约束。将相关的肿瘤标志物进行联合检测，可以有用的前进疾病的确诊率，在疾病的前期采纳相应的医治办法可有用的医治疾病。
血清肿瘤标志物的检测具有无创、廉价、敏感性和特异性高、前期即可在血清中检测到的特色，在胆管癌的确诊中越来越遭到重视。隨着血清肿瘤标志物研讨的深化，相关品种逐步被发现，敏感性、特异性的前进，在肝门胆管癌诊治进程中，血清肿瘤标志物将会成为起决定性效果的成分之一[23]。为了前进确诊阳性率，肿瘤标志物的联合检测可以在必定程度上补偿这样的局限性。为了前进肝门胆管癌前期确诊的精确度和灵敏度，越来越多的肿瘤标志物被使用于临床研讨中，检测肿瘤时发现，联合检测关于疾病的确诊具有协同效果，显着增强了精确度，有用的补偿单项检测的缺乏，下降了漏诊的概率。肿瘤标志物的联合检测供给了除印象学以外的另一种较好的确诊办法，有望成为有用猜测肿瘤、判别肿瘤恶性程度和搬运及预后点评的重要参阅目标[24]。有研讨经过联合检测CA 19-9、CA50及CEA三种肿瘤标志物发现，敏感度和特异度分别为69.6%、95.0%，较独自检测其误诊率下降为5%[25]。
肝门胆管癌因其存在特别的肿瘤生物学特征及杂乱的解剖结构，常导致无法精确的判别肿瘤的滋润规模及搬运程度，很难可以完成精准的手术医治。跟着印象学的开展，术前可以对癌肿病变规模有明晰的了解，再结合术前查看、肿瘤标志物及解剖生物信息，可以在术前合理分型做出相应的医治计划，有用的前进肝门胆管癌的手术切除率及患者的生计质量。肝门胆管癌的医治难点不只仅存在于手术方法的挑选，还在于并无有用的检测目标来辅导术前术后的相关医治。跟着基因技能研讨的不断深化，将来可能经过基因工程改造，将肿瘤标志物作为恶性肿瘤患者体内的跟踪器，为恶性肿瘤的靶向医治供给新的研讨方向。肿瘤标志物的联合检测在必定程度上可以关于术后疾病的检测和医治供给有含义的辅导。Patel AH等[26]进行了一项前瞻性研讨称，患者血清中肿瘤标志物CA19-9确诊肝门胆管癌的灵敏度为53%，与良性肝胆疾病比较特异度分别为76%和92%，而在肿瘤无法切除患者中CA19-9比可切除患者有显着增高。有研讨标明，在肿瘤标志物如CA19-9<400 mg/L及CEA<8mg/L 的患者承受彻底治好性手术的机遇较CA19-9≥400 mg/L及CEA≥8 mg/L的患者大[27]。
肿瘤标志物的联合检测作为肝门胆管癌术前判别可切除性的辅佐目标，结合临床表现、印象学查看等材料进行归纳剖析，可以削减术者手术的盲目性，为患者供给合理的医治计划。现在不断寻觅灵敏度、特异度高的血清或胆汁中的肿瘤标志物是前期确诊肝门胆管癌的新方向，在一些新发现的肿瘤标志物中，M2-PK 在胆汁中有着较高灵敏度、特异度，有望成为胆管癌新的肿瘤标志物，协助确诊及判别预后[28]。
4 结语
近年来，跟着查验科学技能的前进，确诊肝门胆管癌的肿瘤标志物越来越多地被使用于临床研讨，单一肿瘤标志物检测对某一种恶性肿瘤的确诊中，不只特异性会遭到必定的约束，并且确诊的精确率均不是很高，一般不会超越 60%。在肿瘤开展的不一起期开释的肿瘤标志物浓度不一样，不同类型的肿瘤相同开释的标志物浓度也不同，这样肿瘤标志物联合检测，就可以前进肿瘤确诊阳性率。关于手术的患者，肿瘤标志物的联合检测，加印象学确诊，可以更好辅导术者对肿瘤可切除性的预见。
现在肿瘤标志物的联合检测是研讨的一大热门，在肿瘤防备、确诊和预后中肿瘤标志物将会占有很重要的位置，在生物学及其它相关学科的开展与支持下，必将会有更多更有用的肿瘤标志物呈现，来为临床作业效劳。但是，只是依托肿瘤标志物依然无法对疾病作出确诊，有必要同临床症状、印象学查看相结合，才可以对疾病有个完好的知道。
开发高特异性和高灵敏度的标志物是未来肿瘤标志物开展方向，关于各式肿瘤都能到达极高的灵敏度和特异性，添加前期确诊率，可以精确地预示肿瘤搬运患者的预后及生计期。联合检测肿瘤标志物以期可以在更早的榜首时刻内检测到患者的病理状况，及时发现疾病，及早干涉，前进患者的生计率和生计质量。期望在未来的不久到达下降肝门胆管癌的病死率的最终目标。
[参阅文献]
[1] Blechacz B，Gores GJ. Cholangiocarcinoma：Advances in pathogenesis，diagnosis，and treatment[J]. Hepatology，2008， 48（1）：308-321.
[2] Deoliveira ML，Schulick RD，Nimura Y，et al. New staging system and a registry for perihilar cholangiocarcinoma[J]. Hepatology，2011，53（4）：1363-1371.
[3] 张宪祥，卢云，冯玉杰，等. 肝门部胆管癌外科医治及效果[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志，2015，4（2）：84-87.
[4] 秦兴雷，李志强，石景森，等. 血清和胆汁CA19-9联合检测对确诊胆道良恶性病变的价值[J]. 我国普外根底与临床杂志，2000，7（3）：161-163.
[5] 徐征，崔佳琳，楊丹，等. 3种目标联合检测胆管细胞癌的价值研讨[J]. 查验医学与临床，2014，11（21）：3057-3058.
[6] 王秀芹，马宏星，严惟力. 肿瘤标志物联合检测对消化系统肿瘤的确诊价值[J]. 符号免疫剖析与临床，2010， 17（2）：83-86.
[7] Lian-ke L，Ming-wen S，Lan MA，et al. Values of seven tumor markers in identiifcation and diagnosis of esophageal carcinoma accompanied by neuroendocrine differentiation[J].Journal of International Transitional Me-dicine，2015，3（1）：39-43.
[8] 卿舟，涂兵. 肝门部胆管癌的医治现状[J]. 现代医药卫生，2016，32（10）：1502-1506.
[9] 陈涵，张建仁. 肿瘤标志物研讨现状[J]. 公民军医. 2008，51（12）：814-815.
[10] La'Ulu SL，Roberts WL. Performance characteristics of five automated CA 19-9 assays[J]. Am J Clin Pathol，2007， 127（3）：436-440.
[11] 李波，刘续宝，严律南，等. 46例肝门胆管癌的确诊和医治[J]. 消化外科，2005，4（3）：162-165.
[12] Bast RJ，Feeney M，Lazarus H，et al. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma[J]. J Clin Invest，1981，68（5）：1331-1337.
[13] Epiney M，Bertossa C，Weil A，et al. CA125 production by the peritoneum：In-vitro and in-vivo studies[J]. Hum Reprod，2000，15（6）：1261-1265.
[14] Kawa S，Tokoo M，Hasebe O，et al. Comparative study of CA242 and CA19-9 for the diagnosis of pancreatic cancer[J]. Br J Cancer，1994，70（3）：481-486.
[15] Minton JP，Hoehn JL，Gerber DM，et al. Results of a 400-patient carcinoembryonic antigen second-look colorectal cancer study[J]. Cancer，1985，55（6）：1284-1290.
[16] Tang X，Zhang J，Chen Y，et al. Correlation between clinicopathological features and CA19-9/CEA in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2014，36（9）：662-666.
[17] 孙文德，曹景玉，王云玲，等. 多种肿瘤标志物联合检测对肝门胆管癌确诊的含义[J]. 我国普通外科杂志，2012，21（2）：140-143.
[18] Lindholm L，Holmgren J，Svennerholm L，et al. Monoclonal antibodies against gastrointestinal tumour-associated antigens isolated as monosialogangliosides[J]. Int Arch Allergy Appl Immunol，1983，71（2）：178-181.
[19] 朱学文. 血清CA19-9、Hcy、CA50和SA联检对胰腺癌的确诊价值[J]. 放射免疫学杂志，2011，24（2）：132-133.
[20] 汪正广，孟翔凌. 肿瘤标志物CEA、CA_（19-9）、CA_（50）联合检测在胆管癌诊治中的效果[J]. 肝胆外科杂志，2003，11（3）：187-188.
[21] Jiang L，Tan H，Panje CM，et al. Role of 18F-FDG PET/CT imaging in intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Clin Nucl Med，2016，41（1）：1-7.
[22] 徐岚，周永列. 大肠癌患者血清CEA、CA199、CA125联合检测的临床含义[C]. 2006年浙江省查验医学学术年会议论文汇编，2006：304-306
[23] 赵福英，余芃，邓友松，等. 胆管癌血清肿瘤标志物及临床含义[J]. 查验医学与临床，2016，13（21）：3114-3116.
[24] 王晓茜，唐南洪，李秀金，等. 穿膜蛋白1和基质金属蛋白酶9在胆管癌中的表达及含义[J]. 临床肝胆病杂志，2014，30（3）：260-263.
[25] 陈寒超，李玉英. CEA、CA19-9、CA50联合检测在肝门部胆管癌确诊中的含义[J]. 山东医药，2008，48（32）：64-65.
[26] Patel AH，Harnois DM，Klee GG，et al. The utility of CA 19-9 in the diagnoses of cholangiocarcinoma in patients without primary sclerosing cholangitis[J]. Am J Gastroenterol. 2000，95（1）：204-207.
[27] Zong D，Zeng Y. The value of CA19-9 and CEA in predicting resectability of hilar cholangiocarcinoma[J]. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2014，45（5）：819-822.
[28] 马晓霖，陈建平. 肝门部胆管癌确诊技能的新开展[J]. 临床肿瘤学杂志，2015，20（8）：760-764.
（收稿日期：2016-10-14）
