遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组高度异质性的神经源性病变，以继发于皮质脊髓束退行性变后进行性的下肢痉挛无力为特征。HSP的不同类型可根据神经和全身性体现、起病年纪和遗传的办法而进行临床辨别。到现在为止，已发现存在50多个不同的基因座和30余种致病基因。
虽然在HSP的确诊上已取得了严峻的前进，但现在还无医治办法，且约有40%的HSP类型尚不清楚病因。在此，咱们报导2个重度亚甲基四氢叶酸还原酶缺少症的宗族（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR），部分患者体现为可医治的、成人起病的HSP。
病例报导
自1990年起，咱们评价和随访了4名重度MTHFR的患者，这些患者为来自两个不同家庭的兄妹，家庭1为阿什肯纳兹犹太人（Ashkenazi Jewish），家庭2为格鲁吉亚犹太人（Georgian Jewish），爸爸妈妈均无血缘关系；两个家庭在2004年以色列HSP数据库中注册。
生化查看显现重度高同型半胱氨酸血症和低甲硫氨酸血症，叶酸或维生素B12缺少，吸收不良，巨幼红细胞性贫血，甲基丙二酸尿症或纤维母细胞钴胺素代谢反常，因而确诊。
本研讨经Hebrew University -Hadassah医学中心的同意，培养了先证者的皮肤纤维母细胞，研讨MTHFR酶的活性；在基因组DNA中对MTHFR编码区测序。
首要的临床和实验室的查看发现见表：
注释：CHO：carbohydrate，碳水化合物；NCS： nerve conduction study，神经传导功用查看；ND：not done，未做； +：轻度； ++：中度； +++ ：重度；−：无。
两对兄妹均体现为迟发型的进行性痉挛性截瘫和多发性神经病变，前期即有行为学改动和认知功用残缺。
患者1从37岁开端呈现全身强直-阵挛性癫痫发生和郁闷，随后步态不稳10余年。评价发现双下肢锥体束征和轴突性周围神经病变，经腓肠神经活检确诊。53岁时，患者呈现交际畏缩（socially withdrawn），开端拄拐。患者2在其长姐确诊后承受评价，时年67岁；17年前因行为、情感改动和步态反常而退休。
查看发现，患者1和患者2均体现出严峻的痉挛性截瘫，辅佐步行严峻受限，行为退化，情感动摇，注意力严峻残缺，履行功用妨碍，言语才能完好，提示严峻的额叶皮质下认知功用妨碍。
患者3从29岁开端呈现偏执型精力症状伴有严峻性发生，30岁时双下肢无力、不稳，初诊为感觉运动性多发性神经病变，给予抗精力病药物医治。3年后，患者步态进行性恶化，长时间卧床，认知功用严峻残缺。经电疗和抗精力药物医治后，患者3开端呈现情感淡漠，判断力妨碍，因不合作而无法完结正式的认知评价。
患者4为患者3的妹妹，45岁开端呈现进行性步态不稳，继续5年，辅佐步行严峻受限，认知功用广泛下降，履行功用、注意力和短期回忆的残缺最为杰出。
患者2患有高血压、缓慢周围性血管病变和缺血性心脏病，其他患者无全身性脑血管或心血管病；患者的脑MRI血管造影无显着反常。
在确诊为高同型半胱氨酸血症后，一切的患者均承受了医治并弥补了维生素B12（氰钴胺或羟钴胺，1000 μg/月）、叶酸（15 mg/天）和亚叶酸（45 mg/天）。患者4承受了核黄素（维生素B2）医治（500 mg/天，4天），患者3承受了盐酸吡哆醇（维生素B6）医治（600 mg/天，14天）。数月后再复查发现行为形式、注意力和履行功用有改进。
但是，在确诊为MTHFR缺少症后，给予无水甜菜碱（三甲基甘氨酸）医治，6~10g/天，继续9~15年，导致同型半胱氨酸水平快速、继续性的下降了50%~70%，甲硫氨酸水平升高至正常规模。数年后，3名运用轮椅的患者跟着认知功用的改进和步行间隔的添加，开端康复功用性独立。MRI查看显现2名患者病况安稳，1名患者病况有改进（图）。
图：患者1（A~C）和患者4（D和E）的MRI图画显现为轻度广泛性萎缩；T2加权像（A~D）和液体衰减回转康复序列（E）显现脑室周围后部的脑白质病变。患者1经无水甜菜碱医治，医治前（A）、3年后（B）和7年后（C）的系列MRI图画显现，T2像上白质高密度逐步改进，脑室变小。
MTHFR基因测序在两个宗族中发现了3个新颖的错义骤变以常染色体隐性的形式别离。宗族1的患者存在复合杂合子c.1141C>T (p.W381R) 和 c.1535A>G (p.Y512C) 变异，宗族2的患者带着有纯合子c.1130G>A (p.R377H)变异（从开端密码子ATG的A开端计数，GenBank NM_005957）。
这些基因变异作用于进化上的保存残基，被MutationTaster software猜测为病因，但Exome Variant Server （http://www.evs.gs.washington.edu/EVS/）并未列出这些变异。
之前报导的变异，p.R377C，也被构建为c.1141C>T2，因为选用的是根据GenBank U09806的序列号，因而在本报导中未呈现这一序列的改动。
评论
根据这些患者的实验室查看，确诊为严峻MTHFR缺少症，之后进行分子剖析进一步确诊。
整个临床表征，以及兄妹发病的特色，提示为杂乱的HSP病变。成人起病的MTHFR缺少症也可有类似的临床体现；但与HSP相反，MTHFR缺少症的截瘫常为迟发型起病，前期即有认知、行为改动或精力症状。事实上，咱们的3名患者中，初始呈现癫痫、行为改动、缓慢认知功用恶化或精力病变已为确诊供给了重要的头绪。
咱们的患者MTHFR缺少体现为迟发型起病，或许与残留的酶的活性有关。之前仅有3例类似年纪段MTHFR缺少症的报导，均无HSP的宗族史；且他们体现有快速恶化的病程，而咱们的患者中未调查到此现象。
脊髓长轴突的退行性变是HSP常见的病理机制；而重度MTHFR缺少症则以亚急性脱髓鞘随同退行性变为机制，这或许由低水平的甲硫氨酸和S-腺苷蛋氨酸所造成的，可引起脑白质病变，在咱们的患者中，脑室周围后部最为显着，经医治可部分改进。
甜菜碱医治重度MTHFR缺少症的机制为：甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶可利用同型半胱氨酸再甲基化生成甲硫氨酸时的甲基。除了患者3之外，其他患者经医治后，生化查看改进，行为和认知功用进步，运动功用稍有康复；提示前期医治可防备病况的恶化。
因而，对成人起病的杂乱性HSP患者，需警觉重度MTHFR缺少症，临床须筛查总同型半胱氨酸和甲硫氨酸的水平。
