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自免肝的早期症状 自身免疫性肝炎:发病机制、诊断及治疗的新规范

一、临床体现本身免疫性肝炎(autoimmunehepatis,AIH)的临床体现杂乱多样、缺少特异性,多见于女人(70%),各年龄段、各种族均可发病。2型AIH常见于儿童,约20%成人患者60岁后发病,发病率为0.1‰~0.2‰,常兼并其他本身免疫性疾病。少量或许发作爆发性肝炎和肝功用衰竭,部分患者尤其是晚年人或许无症状。急性AIH的临床

一、临床体现

本身免疫性肝炎(autoimmune hepatis, AIH)的临床体现杂乱多样、缺少特异性, 多见于女人(70%),各年龄段、各种族均可发病。2 型AIH 常见于儿童, 约20%成人患者60 岁后发病, 发病率为0.1‰~0.2‰,常兼并其他本身免疫性疾病。少量或许发作爆发性肝炎和肝功用衰竭, 部分患者尤其是晚年人或许无症状。急性AIH 的临床体现为黄疸、关节痛苦、食欲不振和乏力,肝安排活检或许是急性肝炎的体现;部分临床体现为急性肝炎的症状,但肝活检则为纤维化或肝硬化等缓慢肝病的体现。AIH 也或许藏匿起病, 仅发展到失代偿期肝硬化后才有临床体现,常见于晚年人。越来越多的AIH 是因体检或其他疾病就诊时发现肝脏生化目标反常而确诊的。体格查看或许正常,也或许呈现肝肿大、脾肿大、黄疸等缓慢肝病体现。

二、实验室查看

AIH 以血清转氨酶升高为主伴碱性磷酸酶轻度升高为特征。免疫学查看为高循环γ 球蛋白和高滴度的本身抗体。AIH 依据血清本身抗体检测分为3型:①1 型,以抗平滑肌抗体(SMA)和(或)抗核抗体(ANA)阳性为特征,最常见;②2 型,以抗肝肾微粒体抗体(LKM-1)阳性为特征,该型成人稀有;③3型, 特征为抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体(SLA/LP)阳性。

抗瓜氨酸肽抗体(CCPs)是类风湿关节炎确诊及预后判别的特异性目标。9%的AIH 患者抗CCPs阳性。有报导以为,此类患者安排学肝硬化体现较多且因肝功用衰竭逝世的危险较高。其他本身抗体有去唾液酸糖蛋白受体和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。约20%AIH 患者本身抗体阴性,一般此类患者免疫球蛋白(IgG)升高,部分随后或许呈现本身抗体阳性。

三、肝安排学查看

缓慢AIH 肝安排学典型体现为汇管区及门静脉周围浆细胞-单核细胞滋润,界面炎,常伴门静脉周围肝细胞气球样变和玫瑰花结构成, 这些终究导致门静脉周围纤维化。40%~80%的AIH 可发展为肝硬化,一般此类患者的炎症活动度会下降。

肝安排学查看可见不同程度的肝小叶炎症坏死,即点灶状坏死、嗜酸性小体构成、交融性坏死或桥接坏死。急性重型AIH 肝小叶炎症坏死较显着,急性爆发性AIH 可见典型大面积全小叶坏死。大都急性肝炎体现的AIH 安排学特征为缓慢体现,即桥接样纤维化或肝硬化。

肝安排学活检对AIH 的确诊至关重要,典型体现可支撑其确诊。一般界面炎对免疫按捺医治有用,而桥接坏死更易发展为纤维化或肝硬化。

四、确诊

依据临床体现、生化及免疫学查看和肝安排活检可确诊AIH。为了拟定一致的确诊规范,世界本身免疫性肝炎小组规划了AIH 确诊规范,拟定了一个包含临床体现、血清学和安排学的评分体系。该评分体系于1993 年拟定,1999 年修订。依据修订的评分体系,总评分在医治前﹥15 分、医治后﹥17 分者确诊为AIH;医治前10~15 分、医治后12~17 分者疑诊AIH。AIH 确诊加分项目包含女人、血清转氨酶升高、IgG 升高、非器官特异的本身抗体阳性ANA 或SMA 或LKM-1 和宗族本身免疫性疾病布景。肝安排学体现包含界面炎、淋巴-浆细胞滋润、玫瑰花结样改动且无胆管改动。AIH 确诊减分项目包含男性、胆汁淤积酶升高、药物性肝危害病史、喝酒量超越60 g/d 的喝酒史、抗线粒体抗体阳性和病毒学标志物阳性。该评分体系常用于科研中AIH 的确诊,而非日常临床工作中。该评分体系在2008 年修订为一个简易评分体系,并常用于临床。简易评分体系包含本身抗体检测(ANA、SMA 和LKM)、IgG、安排学,扫除病毒感染。这4 项目标每项分别为0~2 分,总分≥7 分者确诊为AIH。该评分体系对确诊AIH 的敏理性和特异性较好。

五、遗传易理性

AIH 是一种多基因紊乱性疾病, 其间主要安排相容性复合体(MHC)较重要。由于T 细胞依靠的免疫反响受MHC 约束, 提示T 细胞介导的机制参加了AIH 发病。

不同种族和区域的人群, 遗传易理性不同且较杂乱。HLA-DRB1*0301 和HLA-DRB1*0401 是碧眼儿AIH 的两个独立易感等位基因,DRβ71 和CTLA4*G 是小部分碧眼儿的易感等位基因。HLA-DRB1*0301 和HLA-DRB1*0401 等位基因编码MHC-Ⅱ分子DRβ 多肽链上67~72 位的6 个氨基酸序列。DRβ71 编码的赖氨酸是关键要素,且疾病严峻程度与DRβ71 等位基因编码的赖氨酸数目有关。晚年患者比年青患者HLA DRB1*04 的频率高。HLA-DRB1*03 和HLA-DRB1*13 是儿童1 型AIH 的易感等位基因。DR3 表型的患者医治失利率较高,疾病缓减的或许性较低。

当本身反响性T 细胞被铲除后, 外周血T 细胞就归巢至胸腺。稀有骤变可影响胸腺功用, 并导致AIH, 进一步提示T 细胞介导的本身免疫参加了发病。髓胸腺上皮细胞经过MHC 分子把本身抗原呈上给胸腺细胞(分化为T 淋巴细胞),其有用呈上受本身免疫受体基因AIRE 调理, 该基因的功用性骤变可导致小鼠和人类本身免疫性疾病。AIRE 骤变或许导致1 型本身免疫性多腺归纳征(1 型APS),也可见于多发本身免疫性内排泄疾病、念珠菌病和外胚层萎缩的患者,约20%的此类患者伴发AIH。胸腺挑选不能彻底避免本身免疫,尤其是HLA 单体型个别或许更易辨认本身抗原,HLA-DR3(A1-B8-DR3)和DR4 可添加1 型AIH 的易理性,而2 型AIH 与DR7有关,并经过免疫反响进犯肝细胞酶CYP2D6 。

六、病因和免疫发病机制

1. 分子模仿学说:AIH 以缺少对肝细胞抗原的免疫耐受为特征, 并终究导致由本身反响性T 细胞介导的肝本质细胞危害。在免疫发病机制方面,T 细胞起着至关重要的效果,且CD4+和CD8+T 细胞均参加了由NK 细胞及γδT 细胞介导的免疫反响。已提出多种发病要素,包含病毒、外源性物质及药物,但没有彻底说明是怎么参加发病的。人们提出了分子模仿学说, 该学说以为病毒或外源性物质的抗原表位与特异性肝细胞表面抗原存在穿插反响。感染了腺病毒的小鼠可表达P450 2D6,后者是Ⅱ型AIH 的一种本身抗原, 该小鼠可发展为永久性本身免疫性肝炎, 并发展为P450 2D6 本身抗体相关的肝纤维化。该材料证明,至少在小鼠,病毒感染可打破免疫耐受,并导致本身免疫性危害。

2. Th17 的效果:Th17 细胞是新近发现的辅助性T 细胞的一个亚群,以可排泄白介素17(IL-17)、IL-22、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及重组人巨噬细胞炎性蛋白(CCL20)为特征,其在人类和小鼠本身免疫中有重要效果。Th17 可排泄IL-1β、IL-6、IL-23、TGF-β 和IL-21 等细胞因子。Th17 细胞的免疫反响可在小鼠多种本身免疫模型中呈现, 如过敏性脑脊髓炎(鼠多发性硬化模型)和胶原蛋白介导的关节炎(鼠类风湿关节炎模型)。这两种疾病中, 均有IL-23(p-19 亚单位)和Th17 途径的参加。

Th17 免疫反响也参加人类多种本身免疫性疾病,比方炎症性肠病(IBD)、多发性硬化、类风湿关节炎和银屑病。最近,Th17 细胞在包含原发性胆汁性肝硬化的本身免疫性肝病中被报导。本研讨显现,5%的T 细胞在AIH 患者肝脏内滋润,这类T 细胞包含排泄IL-17 的CD4+(经典Th17 细胞)和CD8+T 细胞(也称为Tc17 细胞)。

3. 调理性T 细胞:免疫体系可区别自我与非我,并可树立及坚持本身耐受的无应答, 以按捺针对本身抗原的免疫反响,进而防备本身免疫。外周耐受由CD4+T 细胞来坚持, 其可高表达IL-2 受体CD25 且低表达IL-17 受体CD127, 这类细胞称为调理性T(Treg)细胞。该亚群细胞以表达转录因子FoxP3 为特征,其对Treg 细胞的功用至关重要。Treg 细胞可表达多种共影响分子, 包含细胞毒性T 淋巴细胞抗原(CTLA4),是免疫反响的一种负调理分子。该基因的多态性与1 型AIH 有关,这标明Treg 细胞的缺少或许是AIH 发病的根底。AIH 患者中,Treg 细胞的数目下降、功用削弱标明晰Treg 细胞的缺少是AIH发病根底。

七、医治

规范医治包含2 个阶段, 概括为用大剂量糖皮质激素医治的缓减期和用最小坚持量糖皮质激素及硫唑嘌呤医治的坚持期。一般,AIH 对免疫按捺医治反响好, 也是专一的可经过药物医治显着提高生存率的缓慢肝脏疾病。大部分AIH 患者需长时刻运用糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤医治。无症状的部分患者或许不需医治, 但是否需求医治由疾病活动度决议而非症状。

1. 诱导和坚持缓解: 糖皮质激素是诱导缓解医治的一种药物, 而硫唑嘌呤则是坚持医治的一种药物。年青患者开端可运用大剂量的泼尼松龙1 mg/kg或60 mg/d;若转氨酶水平开端下降,每周减量10 mg直至减至20 mg/d,随后缓慢减至10 mg/d,直到肝功用查看正常才可进一步减量。有学者发起泼尼松龙医治2~3 周后再加用硫唑嘌呤,由于:①糖皮质激素医治的效果可进一步证明AIH 的确诊;②如一开端运用硫唑嘌呤,其肝毒性会和医治无反响相混杂。但是,对晚年患者或有兼并症(如高血压、骨质疏松和糖尿病)者,泼尼松龙的用量需坚持最小量,泼尼松龙20~30 mg/d 和硫唑嘌呤1~2 mg/kg。坚持医治一般是硫唑嘌呤单药或联合小剂量的泼尼松龙。关于失代偿期的AIH 患者, 原位肝移植是一种医治挑选。少量爆发性AIH 患者常常对免疫按捺医治无效,需进行肝移植医治。

应留意长时刻免疫按捺药物医治的不良反响并恰当防备医治,如监测血压、查看尿糖、监测白细胞计数,运用硫唑嘌呤者应监测是否有骨髓按捺。一切服用泼尼松龙大于7.5 mg/d 的患者应弥补钙和维生素D 或双磷酸盐以防备骨质疏松。

2. 缓解、复发和何时停药:病况缓解是指临床症状消失、IgG 康复正常和安排学无显着活动性炎症。80%的患者经泼尼松龙和硫唑嘌呤医治后可缓解。停止医治者复发的危险很大, 尤其是LKM-1 阳性的2 型AIH 患者简直遍及会复发。大都患者在停药12 周内复发, 部分患者或许几个月乃至几年后复发,因而停药后应至少亲近监测1 年。某些患者肝安排学证明缓解,撤药后仍有80%的复发率。

3. 何时再次行肝活检: 糖皮质激素医治过程中生化目标康复正常并不代表安排学炎症活动已被按捺,安排学缓解(指无界面炎)前引荐不能停药。一般,细微汇管区炎症改动可继续存在且不影响预后,而汇管区浆细胞滋润或许添加停药后复发的危险。

每年5%的患者发展为肝硬化,该份额显着高于炎症继续存在患者的份额, 因而需考虑行二次肝活检。25%的血清转氨酶康复正常者,肝安排活检提示存在炎症危害。而90%的IgG 和转氨酶康复正常者,肝安排炎症已降至最低。其他状况的患者停药前行二次肝活检以证明是否存在安排学炎症活动也很重要。

八、医治失利和代替医治

医治失利或医治不良反响太大时或许会调整医治计划。无法耐受不良反响是考虑替换医治计划的常见原因。现已提出多种代替医治计划,但均为小样本、无对照组的实验,且无前瞻性研讨、缺少满足依据。

1. AIH 医治的代替药物

(1)布地奈德:是一种二代糖皮质激素,具有首过效应,90%的药物可被肝脏铲除。与泼尼松龙比较, 其长处为部分安排的浓度高且无全身性的不良反响。缓解期和坚持期患者,布地奈德均有用。

(2) 地夫可特: 是一种氢化可的松噁唑啉衍生物,具有抗炎和免疫按捺的两层成效,不良反响少。但很少有依据显现其对AIH 有用。

(3)环孢霉素和他克莫司:是两种化学性质不同的磷酸酶按捺剂(CNIs),成功用于AIH 医治的诱导期和缓解期。不良反响包含神经毒性、高血压和高血脂,其间神经毒性是最大的不良反响。若这两种药物用于医治AIH,则应亲近监测肾功用,并运用最低有用剂量。

(4)环磷酰胺:是一种细胞毒药物,常用于血管炎的医治。虽然医治AIH 的经历仅限于小样本且无严厉对照组的实验,但成果提示医治效果不错。缓解期可用环磷酰胺1.5 mg/kg 联合小剂量的糖皮质激素,即泼尼龙初始剂量1 mg/kg,缓解后减至小剂量(2.5~10 mg/d)联合环磷酰胺50 mg/d。

(5)D-青霉胺:是一种衍生氨基酸,具有抗炎和整合金属的成效。不良反响见于皮肤黏膜、胃肠、肾脏、血液体系、肺和本身免疫性并发症。无满足依据标明,其对AIH 有用。

(6)甲氨蝶呤:对康复肝脏生化目标和改进肝安排学有用,并可削减坚持期糖皮质激素用量。但是,甲氨蝶呤可致胎儿变形, 医治银屑病时发现可致肝纤维化。

(7)熊去氧胆酸(UDCA):可改进肝脏生化目标,但不能削减糖皮质激素用量, 不能改进结局和安排学病变,因而不引荐惯例运用。对有胆管改动的AIH患者UDCA 医治或许有用,但现在无体系研讨。

(8) 麦考酚酸吗乙酯(MMF): 是一种霉酚酸(MPA) 的乙酯化产品。MMF 口服吸收后转化为MPA。MPA 是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的非竞赛性按捺物,可按捺鸟嘌呤核苷酸的组成,然后按捺T 淋巴细胞和B 淋巴细胞内DNA 的仿制。MMF 的耐受性较好,白细胞削减和腹泻是其主要不良反响。可对动物有致畸效果,因而育龄期妇女需慎用。研讨标明,MMF 可用于不能耐受硫唑嘌呤和难治性的AIH 患者。一项最新研讨标明,MMF 对儿童AIH 患者的缓解期医治有用,但对本身免疫性硬化性胆管炎无效。伯明翰与汉堡的一项联合研讨标明MMF 的效果令人绝望。50%不能耐受硫唑嘌啉的患者对MMF 有用,而对硫唑嘌呤无反响者效果也欠好。本研讨评价了36 例将MMF 作为次选药物的AIH 患者,1 例因不能耐受MMF 而停药,MMF 医治时刻的中位数为16 个月(1~92 个月)。31%(11/36) 的患者呈现了MMF 的不良反响。4 例医治不到3 个月时因不良反响而停药,且被以为医治失利。不良反响主要有厌恶吐逆(4 例),腹痛(6 例),腹泻(1 例)。14 例(39%)缓解,21 例(58%)对MMF 无反响。MMF 的医治反响率依靠于停用硫唑嘌呤的原因。8 例对运用硫唑嘌呤医治无反响的患者,6 例(75%)对MMF 也无反响、仅2 例(25%)达到了生化目标缓解。28 例不能耐受硫唑嘌呤的患者,MMF 医治仅12 例(43%)缓解。

2. 生物制剂

理论上免疫调理性生物制剂对AIH 是有用的,且已用于AIH 和其他本身免疫性疾病,其效果或许是诱导免疫重建而不仅是按捺本身抗体发作。虽然大都患者可耐受且运用安全, 但长时刻运用或许有免疫功用下降及时机性感染等不良反响。

抗细胞因子医治的经历在不断添加, 尤其是抗TNF-α医治类风湿关节炎和IBD。AIH 是由T 细胞介导的肝危害,小鼠打针刀豆蛋白A(Con A)能够引发由TNF-α 触发、T 细胞介导的肝炎。这些依据提示,抗TNF-α 医治或许对AIH 患者有用。但是,新近研讨成果正好相反, 英夫利昔单抗医治其他疾病时引发了严峻的AIH。

已开宣布多种细胞因子的生物制剂, 常用于医治类风湿关节炎。一切生物制剂都处于不同的临床实验阶段,或许对AIH 有必定效果。

芬戈莫德(FTY720)是一种新式免疫调理剂,可经过竞赛鞘氨醇-1 磷酸受体按捺二级淋巴安排和胸腺中淋巴细胞的输出。体内实验标明,FTY720 和新近开发的S1P 拮抗剂-KRP203, 均可促进次级淋巴结中淋巴细胞的输出, 并可大大削减在Con A 肝炎模型中肝内CD4+T 细胞滋润数目。将来,这些生物医治都有或许用于AIH 的医治。

调理性T 细胞功用缺点导致AIH 患者本身耐受的打破, 因而调理性T 细胞或许是一种医治挑选。2 型AIH 可发作本身抗原特异性T 细胞,提示其或许是Treg 细胞医治的一种较好类型。但是,这种医治价格贵且有危险,即在长时刻炎症环境下,过继回输的Treg 细胞或许无功用或分化成排泄IL-17 的细胞,因而需稳重。

九、定论

AIH 是本身免疫耐受打破的成果。正常状况下,CD4+CD25highCD127lowFoxP3+的Treg 细胞坚持免疫稳态,Treg 细胞数目和功用缺点与AIH 发作亲近相关。最新依据标明,Th17 免疫反响在包含AIH 的本身免疫性疾病中发挥重要效果。已证明调理性T 细胞是坚持免疫稳态必不可少的,Treg 细胞功用的分子和细胞根底得到了进一步的论述, 这些发展或许为操控包含AIH 的本身免疫性疾病供给了或许。

AIH 的确诊归纳了临床体现、生化目标、血清学目标、安排学特征并扫除其他病因。泼尼松龙和硫唑嘌呤医治可很好地操控大都AIH 患者病况。但是,部分患者因不能耐受、严峻不良反响和医治失利需替换医治计划。

一、临床体现本身免疫性肝炎(autoimmunehepatis,AIH)的临床体现杂乱多样、缺少特异性,多见于女人(70%),各年龄段、各种族均可发病。2型AIH常见于儿童,约20%成人患者60岁后发病,发病率为0.1‰~0.2‰,常兼并其他本身免疫性疾病。少量或许发作爆发性肝炎和肝功用衰竭,部分患者尤其是晚年人或许无症状。急性AIH的临床