Ⅲ期NSCLC由多种不同分期(如T4N0-3,T3N1-3和T1a-2aN2-3)组成，因而很难断定一个共同的医治计划。该文总结了回忆性和前瞻性研讨效果标明虽然外科手术在Ⅲ期NSCLC患者的多学科医治中占重要位置，但是对那些纵隔淋巴结搬运的患者而言，手术医治依然具有争议。
布景
癌症相关逝世人数不断添加，在许多发达国家包含日本肺癌是最首要的逝世原因。NSCLC中大部分为腺癌和鳞癌(分别为肺癌的60%和25%)，新的确诊和医治办法层出不穷，可是效果欠佳。医治肺癌患者时有必要断定患者的年纪、性别、膂力状况、病理亚型和肿瘤的分子布景等。
Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC通过完好切除病灶地点的肺叶或更多的肺安排可以获得满足效果，这些患者可从辅佐化疗中获益，化疗计划包含以铂类或尿嘧啶和喃氟啶为根底的化疗。Ⅳ期NSCLC患者以化疗为主。现有的根底和临床研讨发现，医治这类患者时，需检测基因表达（如EGFR，ALK等)，由于具有致癌基因突变的患者，特异性激酶抑制剂可使其获益。
部分晚期(如Ⅲ期)NSCLC患者，单用外科医治不能操控部分复发和远处搬运。巴塞罗那研讨小组和M.D.安德森研讨小组的回忆性研讨证明诱导化疗后予以外科医治较单纯手术医治的效果好。
但是，关于诱导医治后进行手术医治的 Ⅲ期NSCLC患者，4项随机对照实验未能证明化疗和放疗诱导医治后外科医治的计划更优。依据这些研讨，现在就 Ⅲ期NSCLC的医治还未到达共同一致。一些回忆性和前瞻性研讨现已证明同期放化疗后手术医治安全和有用，但美国胸外科医生协会(ACCP)攻略标明部分晚期NSCLC患者的医治依然具有争议。
鉴于此，日本神州国家癌症中心的Gouji Toyokawa教授等总结了回忆性和前瞻性研讨效果，这些研讨剖析联合手术的多学科医治对Ⅲ期NSCLC患者的重要性，特别是存在纵隔淋巴结搬运的患者。文章宣布在2014年7月的clincal lung cancer杂志上。
N2阳性的Ⅲ期肺癌的外科医治指征
具有N2阳性的NSCLC，特别是多个N2阳性的患者，已证明外科切除预后差，这类患者最佳的医治计划还未断定。依据ACCP临床实践攻略，医治战略取决于淋巴结状况，分为“侵袭型”或“孤立型”。
侵袭型指广泛纵隔淋巴结搬运的患者，肿瘤侵袭到纵隔安排，包绕首要的结构如大血管和气管。引荐铂类为根底的化疗和放疗(60-66Gy)联合医治侵袭型肺癌，而不引荐新辅佐或放化疗后联合手术医治。
相反，孤立型指那些可以互相区分隔的单发纵隔淋巴结搬运患者。攻略引荐这类患者可以在末次化疗完毕后或诱导医治完毕后进行外科手术，而不是独自的外科医治或放疗。当考虑有隐匿性N2时，引荐铂类药物为根底的辅佐化疗或加用辅佐放疗。虽然ACCP攻略中有具体的计划，但没有一个清晰的计划来医治这类具有争议的患者。
NCCN攻略指出在随机对照实验中ⅢA期的N2患者不能从手术中获益，但他们也说到了外科医治不应该从ⅢA期N2肺癌患者的医治中扫除，由于多学科医治包含外科手术或许可以使通过挑选的ⅢA期N2肺癌患者获得治好或长时刻存活。
但是，依据NCCN攻略，临床医生支撑病理证明N2、且肿瘤超越3cm的患者仅限于化放疗(而不是含外科手术的多学科医治)。此外，是否该运用放疗或化疗进行诱导医治还未成定论。
Ⅱ期研讨的远景
许多回忆性研讨报导了术前化疗后手术切除的Ⅲ期肺癌患者的效果，几项前瞻性研讨点评了Ⅲ期肺癌患者术前同期放化疗后联合手术医治的计划。但是，这些研讨没有得到切当的效果。
表1为6项最具代表性的Ⅱ期临床研讨效果(一项Ⅰ/Ⅱ期研讨)。6项Ⅰ/Ⅱ期或Ⅱ期研讨，研讨目标为术前确诊为N2的ⅢA期或ⅢB期患者。这些患者术前进行诱导医治包含放化疗或化疗，部分研讨参加术后医治。
缩写:CBDCA=卡铂;CDDP=顺铂;CRTx=化放疗;CTx=化疗;DOC=多西他赛;5FU=5-氟尿嘧啶;MVP=丝裂霉素+长春碱+顺铂;NSCLC=非小细胞肺癌;PAC=紫杉醇;PFL=顺铂+5氟尿嘧啶+醛氢叶酸;RTx=放疗;VLB=长春碱;VLB/P:长春碱+顺铂;VNP=长春瑞滨;VP-16=依托泊甙.a不行切除的肿瘤或切缘阳性或淋巴结阳性患者予以追加放化疗
如表1所示，患者到达放疗缓解和病理学彻底缓解率分别为48%-73%和5%-17%，60%-85%的病例可以完好切除。均匀存活时刻和5年生计率分别为13-30个月和22%-37%。医治相关的逝世率为4%-12%。患者医治失利的数据如表1所示。风趣的是，导致疾病医治失利的原因常由于发作远处器官搬运而不是部分病灶发展，在这些远处搬运器官中，最常见的是脑。
Ⅲ期研讨的远景
Ⅲ期研讨首要是研讨外科手术在部分晚期可切除的NSCLC患者中的效果，现在有4项相关研讨。在这些研讨中，患者进行多学科归纳医治，如表2所示。本文评论3个代表性的研讨，在外stephens及其搭档的研讨。病理安排学切片清晰N2淋巴结搬运。
缩写：CDDP=顺铂；CRTx=化放疗；CTx=化疗；MC=丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂；MVP=丝裂霉素+长春碱+顺铂；NSCLC=非小细胞肺癌；RTx=放疗；VP-16=依托泊甙。a7例患者为cT3N1M0，ⅢA期。b2年生计率。c1年生计率。
美国Ⅲ期实验比较了同期放化疗之后加以外科医治、规范化的同期化疗和仅限于放疗而未进行外科手术切除3者之间的效果，首要研讨结尾为整体生计率(OS)。
在该研讨中，同期诱导放化疗(化疗：2个周期的顺铂和依托泊甙；放疗：45Gy)的Ⅲ期(T1-3N2M0)NSCLC患者，然后1:1随机承受手术医治(n=202，第1组)和持续增大放射剂量到61Gy(n=194，第2组)。两组均予以2个周期的CDDP和VP-16进行稳固医治。
在第1组中，177例患者(88%)进行了开胸手术医治，完好切除率达71%。开胸手术的患者中18%到达了病理学彻底缓解。第1组和第2组的均匀OS分别为23.6和22.2个月，无显着差异。但是，第1组的5年生计率大于第2组，但差异无显着性。
虽然第1组的无病生计率显着大于第2组，均匀为12.8月vs10.5月。两组间OS无显着差异的一个原因是第1组围手术期逝世率高(总逝世率为7.9%，进行肺叶切除和全肺切除的患者的逝世率分别为1%和26%)。引起逝世的原因包含急性呼吸困顿归纳征，其他呼吸道疾病，心脏疾病和出血。
关于复发，第1组的部分复发率显着的低于第2组。两组间的远处搬运率无显着不同。肺叶切除或全肺切除者组间剖析显现：第1组进行肺叶切除的患者其OS比第2组好。第1组进行全肺切除与第2组比较OS没有显着差异。
虽然没有呈现首要研讨结尾，亚组的效果剖析显现相对于那些只限于放化疗而未进行外科手术切除的Ⅲ-cN2的NSCLC患者而言，术前放化疗后加以外科切除可使患者获益更显着。
欧洲癌症研讨和医治安排-肺癌组进行了一项Ⅲ期研讨(EORTC 08941)，比较诱导化疗后持续手术切除和持续放疗医治ⅢA-N2期NSCLC患者的效果。579例安排或细胞学证明为ⅢA-N2期NSCLC患者，予以3个周期的顺铂诱导化疗，332例患者获得客观缓解，持续手术组(n=167)和持续放疗组(n=165) 。
手术组彻底切除率为50%，显着少于Albain等的研讨报导，总的30天手术逝世率和全肺切除的手术逝世率分别为4%和7%。只要5%的患者手术获得了彻底的病理缓解。研讨的首要结尾即均匀生计时刻和5年生计率，持续承受手术组和持续放疗组分别为16.2vs17.5月和15.7%vs14%，两组无显着差异。
PFS的效果与OS类似。放疗组首个复发的部位常见为部分复发(55%vs37%)。手术组的远处搬运更常见(39%vs61%)。OS和PFS无差异的原因是单用术前化疗操控部分病灶的或许性小，彻底切除率较低，且入组的ⅢA-N2期患者的肿瘤体积大，常以为不行切除。
此外，2项Ⅲ期研讨未能证明多学科归纳医治ⅢA-N2期患者可使生计获益(表2)。
大型回忆性研讨
2004日本肺癌挂号研讨所搜集了手术医治的ⅢA-cN2/pN2 NSCLC患者材料。回忆性剖析日本肺癌挂号署联合委员会的中心数据库中的11663例患者的材料，搜集436例ⅢA-cN2/pN2的NSCLC患者的临床病理特征和手术效果。
108例患者进行了术前医治如化疗和化放疗，比较1994年和1999年的数据材料，进行诱导医治的患者份额呈添加趋势。151例患者进行了辅佐化疗，而137例患者只承受了手术医治。手术办法如下：全肺切除(n=46)，肺叶切除/双肺叶切除(n=332)，亚肺叶切除(n=30)和开胸探查(n=20)；361例患者获得了R0切除。6例患者在术后30天内逝世，与全肺切除的份额有关。
该研讨组的整体5年生计率为30.1%，单个N2的患者生计时刻显着善于多个N2的患者，这在多项回忆性研讨中得以证明(35.8%vs22.0%。风趣的是，男性和女人患者的5年生计率有显着差异(27.5vs37.8%)。承受诱导化疗患者的5年生计率为28.1%，其间27.8%承受了辅佐化疗，33.7%仅承受了手术医治。
美国一项大型回忆性研讨点评了新辅佐放化疗对N2阳性的ⅢA期NSCLC患者的含义。该研讨共归入11242例患者。分为新辅佐放化疗+肺叶切除组、新辅佐放化疗+全肺切除组、肺叶切除+辅佐医治组、全肺切处+辅佐医治组和同期放化疗组其5年OS分别是33.5%，20.8%，20.3%，13.4%和10.9%。
承受新辅佐放化疗+肺叶切除的患者，与那些仅承受同期放化疗的患者比较，其逝世或许性下降49%。令人鼓舞的是，日本的一个全国范围内的调查研讨显现：进行新辅佐放化疗联合肺叶切除组的患者其5年OS为34%，与INT0139研讨报导的新辅佐放化疗+肺叶切除亚组的5年OS率36%势均力敌。
回忆性研讨的一个要害约束要素是患者没有经安排学证明为临床N2期，这或许导致了前期NSCLC患者入组不妥和过度医治。
Ⅲ期NSCLC的相关材料
迄今为止，依然没有断定Ⅲ期NSCLC的最佳医治办法，需求将来进一步研讨证明。ACCP攻略引荐单纯放化疗或术前医治加手术医治或许对孤立性N2患者有用。本文评论N2肺癌的相关确诊和或许改进Ⅲ期NSCLC患者医治结局的办法。
术前清晰N2
临床N2患者的一个重要问题是医治前病理确诊的获得。依据日本肺癌挂号研讨所报导的800例N2的ⅢA期NSCLC，只要436例(54.5%)术后证明为N2。因而，那些有N2印象学体现的患者，需求尽量在医治前断定N2，以防止过度确诊和过度医治。
依据ACCP攻略，对CT成像辨认纵隔淋巴结搬运精确性方面的文献进行体系性回忆，效果显现CT的敏感性和特异性分别为51%和85%，而PET/CT辨认纵隔淋巴结搬运的敏感性和特异性分别为74%和85%。这些效果阐明PET/CT比CT图画更精确，但是需求考虑到PET的假阳性和阴性的危险,由于这些发现或许导致一个误诊或不恰当的医治。
此外，运用PET扫描可发现纵隔淋巴结搬运，Dooms等研讨了PET扫描和病理缓解以及承受诱导化疗后进行手术的ⅢA-N2 NSCLC患者生计期之间的联系，效果发现原发肿瘤部分残留有生机的肿瘤细胞的份额和在诱导化疗后原发肿瘤最大规范摄取值SUVmax值的下降份额之间显着相关。
风趣的是，原发肿瘤SUVmax值下降超越60%的患者其5年生计期显着善于那些下下降于60%的患者(62vs13%)，这阐明PET扫描或许有助于挑选可从手术医治中获益的ⅢA-N2 NSCLC 患者。
关于纵隔淋巴结的安排学查看，一般运用纵隔镜；现在已开始运用超声引导经支气管细针穿刺(EBUS-TBNA)。Yasufuku及其搭档进行了一项前瞻性对照研讨，比较了EBUS-TBNA和纵隔镜对或许切除的 NSCLC患者纵隔淋巴结分级中的效果。
该研讨的首要结尾是2种办法在确诊纵隔淋巴结时获得精确病理确诊的敏感性和/或特异性时的差异。190例患者其间153例断定可以进行剖析，一切患者采纳全麻，承受EBUS-TBNA后予以纵隔镜查看，两者均显现N2或N3阴性者，则进行进一步手术切除病灶和纵隔淋巴结切除术。
136例(91%)的患者EBUS-TBNA和纵隔镜在确确诊定N2期患者时的契合率适当高。EBUS-TBNA和纵隔镜在确诊敏感性、阴性猜测价值和和纵隔淋巴结分级方面分别是81%，91%和93%,以及79%，90%和93%。两者在发现精确的N病理分期方面无显着差异。
纵隔镜组4例患者有较小的并发症如血肿，左边喉返神经损害和创伤感染。而EBUS-TBNA组未发现并发症。虽然并未描绘首要的研讨结尾，但是作者以为EBUS-TBNA在那些或许切除的NSCLC患者中可以替代纵隔镜。
Tournoy等以为在实践工作中，纵隔安排的分级应该首选EBUS-TBNA，然后那些EBUS-TBNA查看阴性的患者可挑选持续进行纵隔镜查看。
同期放化疗
另一个问题是清晰和放疗同期进行的化疗药物。多种化疗药物可以与放疗同期进行如表1和2所示，以第三代药物为主。日本西部胸外科肿瘤组(WJOG)进行的一项III期研讨，比较了第二代和第三代化疗药物联合放疗(60Gy)同期医治不行切除的III NSCLC患者。
效果显现第二代(丝裂霉素/长春地辛/顺铂)和第三代(伊立替康/卡铂或紫杉醇/卡铂)之间的OS无显着差异，第三代药物紫杉醇/卡铂的合用其毒性要更低，然后得出定论含有紫杉醇/卡铂的药物应被以为是医治部分晚期不行切除NSCLC患者的规范药物。
如表2所示，Friedel等研讨了三联医治III期 NSCLC患者的可行性，运用化疗作为诱导医治，卡铂和紫杉醇同期联合超切割放化疗，然后进行手术切除。在诱导医治后，48%的患者到达了降级，74%的患者进行了外科手术切除。进行手术医治的患者30天的逝世率为5%，一切患者的5年存活率为21.7%，43.1%的患者进行了彻底切除。
此外，Yokomise等也证明选用卡铂和紫杉醇或多西他赛进行同期放化疗，然后进行手术医治的多学科医治是安全的(5年生计率为52.7%)，且没有任何医治相关性逝世。也有报导称在22例部分晚期的NSCLC患者中运用CDDP和多西他赛进行同期放化疗诱导医治高效可行(放化疗的客观缓解率为73%；病理降级64%；一切患者和14例获得病理降级患者3年OS分别为66%和93%)。
日本的一项关于同期放化疗(化疗：卡铂和紫杉醇；放疗：50Gy，25次)然后进行手术医治三联医治III期NSCLC患者的Ⅱ期临床研讨必定了WJOG展开的N2患者的效果，证明以卡铂和紫杉醇的三联医治计划是可行的。
此外，Ichinose等报导了一项研讨运用S-1(一个口服氟脲嘧啶衍生物)和CDDP加同期放疗(60Gy)医治部分晚期NSCLC，这一前瞻性Ⅱ期研讨以为该计划安全有用，获得了很好的效果。50例患者中客观缓解率为84%，1年和2年OS分别为88%和70%，均匀PFS为20个月，优于Yamamoto等的报导(紫杉醇/卡铂9.5月)。此外，药物毒性也可承受。
S-1/CDDP联合同期放疗的有用性和安全性也在可切除的III期 NSCLC患者中得以证明。依据这些材料，S-1/CDDP计划同期进行放疗也有远景，应该进一步进行前瞻性研讨来点评其安全性和有用性。
放疗剂量和照耀野
关于放疗的剂量和照耀野。虽然许多研讨选用了45Gy的放射剂量同期化疗,如表1和2所示，一些研讨运用彻底治愈性的放射剂量进行医治。此外，一些研讨显现对那些可切除的III NSCLC患者高剂量放疗比规范剂量放疗更具生计优势，且不添加逝世率。并且,超切割放疗(69.6Gy)诱导和同期化疗后进行手术的安全性在Ⅰ/Ⅱ期研讨中得到了证明。
另一项Ⅱ期研讨(肿瘤放疗组计划02-29)关于部分晚期NSCLC患者承受同期化疗和全量放疗(纵隔和原发部位予以50.4Gy照耀，而肉眼可见的病灶添加10.8Gy)，以纵隔淋巴结打扫作为术前医治的首要研讨结尾。
43例(75%)到达首要研讨结尾的患者中，27例患者(63%)到达了纵隔无病灶残留，一切患者的2年OS率为54% ，承受纵隔淋巴结打扫的患者OS率为75%。考虑到这些效果，很难断定在此类患者中进行诱导放疗的适宜剂量。这需求进一步的前瞻性研讨。
咱们说到的放射野，虽然一些研讨只照耀劳累的淋巴结,是否应该进行挑选性淋巴结照耀还不清楚。Fernandes及其搭档进行的一项回忆性研讨发现比较于挑选性淋巴结照耀而言，劳累区域照耀不添加部分结节操控失利率，且食管毒性发作几率的显着下降，阐明劳累区域照耀的运用或许足以操控淋巴结,能较好的操控毒性。
诱导医治后外科切除的客观危险
术前放化疗的另一个重点是诱导医治后手术办法如全肺切除或袖状肺叶切除的客观危险，考虑到在诱导化疗后进行全肺切除术，报导的手术逝世率是不共同。诱导医治后全肺切除术的术前逝世率在1.6%和18%之间，在INT0139Ⅲ期研讨中报导的术前逝世率为26%，没有具体解说原因。
新辅佐医治后袖状肺叶切除的材料很少。依据3项关于诱导医治后袖状肺叶切除安全性方面的研讨，诱导医治后袖状肺叶切除术不引起逝世率的添加或吻合口并发症的添加如支气管瘘。
回忆性研讨效果标明，新辅佐放化疗后全肺切除(12/39)和袖状切除(6/39)安全且无围手术期逝世率或并发症。由于全肺切除和袖状切除的安全性和有用性已清晰，现在该术式已在大的医疗中心展开。
手术切除术后的远处搬运
手术切除术后的远处复发率高是另一个问题。远处搬运的发作率，特别是脑部比部分复发率高。关于部分晚期NSCLC患者多学科医治后的脑搬运的操控，一个Ⅲ期随机实验(肿瘤放射医治组 0214)比较了预防性颅脑照耀(PCI)和多学科医治。PCI减少了脑搬运的发作率；但是，OS或无病生计期都没有改进。作者得出定论，PCI不值得引荐。
由于部分晚期NSCLC患者无生计优势的依据，脑搬运操控失利不能改进患者的生计，这推动了在外科切除术后加强新辅佐和/或辅佐化疗的研讨。分子靶向医治如EGFR-TKI和ALK抑制剂，有望用于新辅佐和/或辅佐医治Ⅲ期NSCLC患者，需求进一步的前瞻性研讨进行点评。
除EGFR和ALK交融基因外，其他新致癌基因包含c-ros，原癌基因1受体激酶ROS1，RET促癌基因(RET)，HER2，神经营养性激酶和受体1型(NTRK1)，已证明广泛参加肺癌的肿瘤生成和也是医治的重要靶点。并且，Ⅰ期研讨显现抗程序性细胞逝世1(PD-1)抗体进行免疫医治或许有用。
用于晚期NSCLC的贝伐珠单抗，如诱导或辅佐医治，没有前瞻性研讨承认这一药物的安全性和有用性。现在，贝伐珠单抗进行诱导和/或辅佐医治后再予以手术医治只在临床实验中进行，由于存在出血和支气管胸膜瘘的手术危险。依据这些发现，针对这些癌基因的特异性分子靶向医治或许适用于那些有N2的部分晚期NSCLC患者。
定论
本文对现在诱导医治后手术医治部分晚期可切除的Ⅲ期NSCLC患者的回忆性和前瞻性研讨进行了体系总述。诱导医治如放化疗后予以手术医治或许是Ⅲ期NSCLC患者的一个很好的挑选。最佳的医治办法没有清晰，需求进一步的研讨来证明和改进Ⅲ期NSCLC患者的预后。
